Surdosage de METOTREXATE

  • Goutte

Il n'y a pas de symptômes spécifiques d'un surdosage de méthotrexate, il est diagnostiqué par la concentration de méthotrexate dans le plasma.
Traitement: introduction d'un antidote spécifique - le folinate de calcium, si possible immédiatement, de préférence dans la première heure, à une dose égale ou supérieure à la dose de méthotrexate; les doses suivantes sont administrées au besoin, en fonction de la concentration de méthotrexate dans le sérum. Pour empêcher la précipitation du méthotrexate et / ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, le corps est hydraté et alcalinisé, ce qui accélère l'excrétion du méthotrexate. Pour minimiser le risque de néphropathie à la suite de la formation d'un précipité du médicament ou de ses métabolites dans l'urine, il est également nécessaire de déterminer le pH de l'urine avant chaque injection et toutes les 6 heures pendant la période d'application de folinate de calcium comme antidote, jusqu'à ce que la concentration de méthotrexate dans le plasma tombe en dessous de 0,05 μmol / l, pour assurer un pH supérieur à 7.

Intoxication au méthotrexate

Rubrique ICD-10: T45.1.0 *

Contenu

Définition et arrière-plan [modifier]

Avant de prescrire du méthotrexate et au cours du traitement, des examens cliniques réguliers du patient sont nécessaires pour surveiller son état.

Les données sur le risque de complications postopératoires chez les patients prenant du méthotrexate sont controversées. Pour certains d'entre eux, la prise de méthotrexate n'augmente pas le risque de développer des infections postopératoires précoces ou d'autres complications au cours de l'année d'observation..

Étiologie et pathogenèse [modifier]

Les facteurs de risque de développement d'effets indésirables pendant le traitement par le méthotrexate comprennent:

· Une augmentation de l'indice de masse corporelle;

· Manque d'acide folique en thérapie (conduit à une augmentation du niveau de transaminases hépatiques);

Une diminution de l'albumine (conduit à une thrombocytopénie);

· Dose cumulative et traitement à long terme par le méthotrexate (entraînant des lésions hépatiques);

Fonction rénale altérée;

· La présence de symptômes extra-articulaires (troubles hématologiques).

Manifestations cliniques [modifier]

Pendant le traitement par le méthotrexate, divers effets secondaires peuvent se développer. Ils sont conditionnellement divisés en trois catégories principales.

1. Effets associés à une carence en folate (stomatite, suppression de l'hématopoïèse), susceptibles de correction avec la nomination d'acide folique ou folinique.

2. Réactions «idiosyncrasiques» ou allergiques (pneumonie), parfois arrêtées en cas d'interruption du traitement.

3. Réactions associées à l'accumulation de métabolites polyglutaminés (lésions hépatiques).

Il faut souligner que de nombreux effets secondaires peuvent être causés par une mauvaise administration du médicament en raison d'erreurs de patients, de pharmaciens ou de médecins.

Intoxication au méthotrexate: diagnostic [modifier]

Diagnostic différentiel [modifier]

Intoxication au méthotrexate: traitement [modifier]

Pour réduire la gravité des effets secondaires du méthotrexate, il est recommandé:

· Utiliser des AINS à courte durée d'action en association avec celui-ci;

· Le jour de la prise de méthotrexate, remplacez les AINS par de l'AH à faible dose;

· Prenez du méthotrexate le soir;

· Réduire la dose d'AINS avant et / ou après la prise de méthotrexate;

· Passer à un autre AINS;

· Passer à l'administration parentérale de méthotrexate;

· Prescrire des médicaments antiémétiques;

· Exclure la consommation d'alcool (augmente la toxicité du méthotrexate) et les substances ou aliments contenant de la caféine (réduit l'efficacité du méthotrexate).

Le méthotrexate ne doit pas être prescrit aux patients atteints d'insuffisance rénale, ainsi qu'aux patients présentant une suspicion de lésion pulmonaire sévère.

Prévention [modifier]

Conseils aux médecins sur la formation des patients prenant du méthotrexate

Lorsque vous parlez avec des patients, il est nécessaire:

· Les convaincre d'éviter de consommer de l'alcool (boissons fortes, vin et bière): le risque de lésions hépatiques augmente; apport excessif en caféine: l'efficacité du traitement, l'apport incontrôlé d'AINS est réduit;

· Informer les hommes et les femmes en âge de procréer sur le besoin de contraception;

· Discuter des interactions médicamenteuses potentielles, en particulier en prenant des salicylates et des AINS en vente libre;

· Persuader de cesser immédiatement de prendre du méthotrexate en cas de signes d'infection, de toux, d'essoufflement, de saignement;

· Portez une attention particulière au fait que le méthotrexate est pris une fois par semaine et que l'utilisation quotidienne du médicament peut entraîner des complications fatales;

· Faites attention à la nécessité d'une surveillance dynamique attentive;

· Parlez des effets secondaires les plus courants du traitement et donnez des recommandations pour réduire leur risque et leur gravité.

ACIDE FOLIQUE COMME ANTIDOTE DE MÉTOTREXATE


Bien sûr folique
l'acide remplace la leucovorine à cet égard. Mais pas le fait que le folique sera résolu
acide. Discutez du problème avec un rhumatologue, discutez du remplacement de la MT par d'autres
préparations de base. Si la thérapie biologique en Russie n'est pas de la science-fiction,
L'Ukraine, vous pouvez en discuter. Et donc discuter ARAVA.

Cordialement, Alexander Yuryevich.

Téléphone portable: +38 (066) 194-83-81
+38 (096) 909-87-96
+38 (093) 364-12-75

Méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde - mode d'emploi, posologie, effets secondaires, analogues et prix

Avec cette maladie, il développe une inflammation auto-immune des tissus de l'articulation, ce qui conduit à la destruction des os et du cartilage. Avec la polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate doit être utilisé, de préférence avec de l'acide folique, et il est important de suivre les instructions et la posologie prescrites par le médecin. Grâce au médicament, il est possible d'alléger considérablement l'état du patient et d'arrêter le processus inflammatoire pendant longtemps.

Qu'est-ce que le méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde

Il s'agit d'un médicament cytostatique (un médicament antitumoral qui perturbe la croissance des tissus, y compris les tissus malins) du groupe des antimétabolites, les antagonistes de l'acide folique. Les cytostatiques inhibent le mécanisme de division et de restauration des cellules. Les éléments à division rapide, y compris les cellules du cerveau, sont les plus sensibles à ce groupe de médicaments. En raison de cette propriété, les cytostatiques sont activement utilisés pour le traitement des inflammations auto-immunes. Réduisant la formation de globules blancs dans le tissu de la moelle osseuse, ils suppriment le système immunitaire.

Avec la polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate est prescrit aux patients car il aide à obtenir une rémission stable de la maladie, et l'effet clinique persiste même après l'arrêt de son administration. Le médicament a les effets suivants:

  • cytotoxique;
  • antitumoral;
  • anti-inflammatoire;
  • cytostatique;
  • immunosuppresseur.

Structure

Le médicament contient la substance active méthotrexate, qui appartient aux antimétabolites - analogues structurels de l'acide folique. La poudre se caractérise par une structure cristalline de teinte orange ou jaune. La composition du médicament pour la polyarthrite rhumatoïde

  • 1 comprimé contient 2,5 mg de méthotrexate;
  • 1 dose d'injection - 10 mg de l'ingrédient actif, eau purifiée, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium;
  • concentré pour préparation pour perfusion - 100 mg dans 1 ml de substance active, eau purifiée, chlorure de sodium, acide benzoïque, hydroxyde de sodium.

Formulaires de décharge

Le médicament Methotrexate est l'analogue russe du médicament autrichien Methotrexate Ebeve. Le médicament est vendu sous plusieurs formes de libération:

  • comprimés de 2,5, 5 et 10 mg dans des bouteilles en polypropylène de 50 pièces chacune;
  • 50 mg / 5 ml de solution injectable en ampoules de leur verre foncé;
  • concentré pour compte-gouttes 100 mg / 1 ml en flacons de 5, 10 et 50 ml.

Indications pour l'utilisation

Le traitement au méthotrexate est prescrit aux patients atteints de lésions articulaires rhumatoïdes. D'autres indications pour l'utilisation du médicament sont:

  • leucémie lymphoblastique aiguë;
  • infections fongiques aux champignons sévères;
  • formes sévères de psoriasis;
  • tumeurs trophoblastiques.

Mécanisme d'action

La base du traitement de la polyarthrite rhumatoïde est la thérapie immunosuppressive, qui s'explique par la nature auto-immune de la maladie. Avec de telles pathologies, l'immunité humaine attaque ses propres cellules, détruisant les tissus, les organes et les articulations saines. Grâce à la thérapie immunosuppressive, il est possible d'arrêter le développement des symptômes et de ralentir les processus destructeurs qui se produisent dans les articulations. Les cytostatiques inhibent la croissance du tissu conjonctif dans l'articulation, détruisant lentement le cartilage et l'os sous-chondral.

L'action du médicament contre la polyarthrite rhumatoïde est de bloquer l'enzyme de rupture de l'acide folique. Le méthotrexate perturbe la synthèse du monophosphate de disoxyuridine et du monophosphate de thymidine, bloquant la formation d'ARN, d'ADN et de protéines. Le médicament ne permet pas aux cellules d'entrer dans la phase de synthèse d'une molécule d'ADN fille sur la matrice de la molécule d'ADN du genre. Le médicament fait référence aux médicaments de première ligne utilisés dans le traitement de base de la polyarthrite rhumatoïde.

Avec la polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate réduit la production de cellules immunocompétentes et d'éléments de la membrane synoviale, les fibroblastes (les principales cellules du tissu conjonctif). La suppression du développement et de la reproduction de ces cellules aide à prévenir la déformation et l'inflammation active des articulations. Le méthotrexate arrête l'érosion osseuse résultant d'attaques de tissu synovial articulaire en croissance active.

Instructions pour l'utilisation du méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde

La thérapie avec le médicament est parfois commencée avant même de confirmer le diagnostic, avec la progression rapide de la pathologie. Plus la polyarthrite rhumatoïde se développe, plus le risque d'incapacité ou même de décès d'une personne est élevé, il est donc extrêmement important de réduire rapidement l'activité du processus pathologique. Il n'y a pas d'instructions claires sur le bon médicament pour la polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate est souvent prescrit selon le régime général, car le médecin ne peut pas savoir combien de doses de médicament aideront le patient.

Le traitement est généralement effectué sous forme de comprimé de méthotrexate. Avec les effets secondaires du système digestif, des injections intraveineuses ou intramusculaires sont recommandées. La dose du médicament est de 6,5 à 26 mg. La réception commence par une dose minimale, après quelques semaines, elle est augmentée. La dose initiale est augmentée jusqu'à l'apparition d'un effet clinique prononcé ou de symptômes d'intolérance.

Une fois cette maladie traitée à la dose efficace individuelle prescrite, le méthotrexate est administré une fois par semaine. Parfois, le médecin prescrit une dose fractionnée divisée par 2-3 doses ou plus, avec un intervalle de 12 heures. Étant donné que la rémission complète dans la polyarthrite rhumatoïde est extrêmement rare, le patient se voit proposer un traitement à long terme. La durée minimale du traitement dure six mois, tandis que le résultat clinique attendu peut être obtenu dans 60% des cas. Pour corriger l'effet, la monothérapie se poursuit pendant 2-3 ans..

En ampoules

Le médicament est souvent prescrit sous forme de comprimés et l'administration sous-cutanée ou intraveineuse de méthotrexate n'est recommandée que dans les cas où l'utilisation de comprimés provoque des effets secondaires du tube digestif. La posologie exacte est choisie par le médecin individuellement pour chaque patient, en tenant compte de la gravité des lésions articulaires, du stade de la maladie et des caractéristiques du corps du patient. Commencez le traitement avec une dose minimale, en l'amenant progressivement à l'optimum. Le méthotrexate commence à agir 2 à 6 semaines après le début de l'administration. La durée maximale du traitement par injection est de 6 mois.

Comprimés

Les comprimés sont pris par voie orale dans leur ensemble et lavés avec beaucoup d'eau. Le médecin sélectionne le schéma posologique et la posologie en fonction des spécificités de la pathologie. Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, la dose initiale de méthotrexate est de 7,5 mg deux fois par semaine, après quoi elle peut être progressivement augmentée jusqu'à l'apparition d'un résultat clinique. La posologie maximale est de 20 mg. La durée du traitement dépend de la gravité de la maladie et est définie individuellement. Le traitement est interrompu progressivement, car une annulation brutale provoque une exacerbation de la pathologie.

Acide folique avec méthotrexate

Selon les données obtenues lors de la recherche, il existe un lien entre l'apparition d'effets secondaires lors de la prise du médicament et une carence en acide folique dans l'organisme. Pendant le traitement de la pathologie avec le méthotrexate, les réserves cellulaires de folate diminuent rapidement, tandis que les patients augmentent la concentration d'homocystéine (l'acide aminé qui se forme lors du métabolisme de la méthionine). Pour décomposer cette substance, des folates sont nécessaires. Avec leur carence, le taux d'homocystéine dans le sang est maximal, ce qui entraîne un risque de lésion vasculaire athérosclérotique et accélère fortement la thrombose.

Avec la polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate et l'acide folique sont nécessairement pris en même temps, sinon le patient accumulera rapidement de l'homocystéine. Le traitement médicamenteux améliore le processus négatif particulièrement fortement au stade où la posologie du médicament est augmentée pour obtenir un effet thérapeutique. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde avec du méthotrexate et de l'acide folique aide à réduire les niveaux dangereux d'homocystéine et à réduire le risque d'effets indésirables.

L'acide folique est prescrit immédiatement après le début du traitement par le méthotrexate ou pendant les 6 premiers mois de traitement, tandis que l'incidence des troubles du système cardiovasculaire et du tractus gastro-intestinal est réduite de 70%. L'acide folique minimise le risque d'alopécie et de maladies des muqueuses. La posologie est choisie exclusivement par le médecin individuellement pour chaque patient. L'acide folique est pris quotidiennement, à l'exception des jours où le méthotrexate est pris.

Contre-indications

L'utilisation de ce médicament n'est pas approuvée par tous les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Un rhumatologue peut refuser de prescrire du méthotrexate pour de tels facteurs chez un patient:

  • grossesse;
  • abus d'alcool (l'alcool augmente la toxicité du médicament, le rendant mortel);
  • pathologies infectieuses sévères;
  • dommages au foie, aux poumons, aux reins;
  • radiothérapie, chimiothérapie, cancer.

Surdosage

Le dépassement de la dose autorisée du médicament, le méthotrexate, ne manifeste pas de symptômes spécifiques. Le fait d'un surdosage est établi par le niveau de concentration de la substance active dans le plasma sanguin. Dans ce cas, utilisez immédiatement l'antidote, qui est le folinate de calcium. La dose administrée doit être égale ou supérieure à la dose de méthotrexate.

Votre médecin peut vous prescrire des injections supplémentaires de folate au besoin. Avant l'introduction de chaque portion ultérieure du médicament et après 6 heures pendant le processus d'élimination du surdosage, le pH urinaire est déterminé au moyen d'un antidote. Ces mesures minimisent le risque de néphropathie. De plus, un ensemble de mesures pour éliminer les conséquences d'un surdosage est utilisé, y compris l'alcalinisation de l'urine et l'hydratation du corps.

Effets secondaires

Pendant le traitement, des effets négatifs, caractéristiques de l'anémie mégablastique, apparaissent parfois, la fonction de l'hématopoïèse s'aggrave. Avec une augmentation de la posologie, le patient a les effets secondaires suivants:

Si le médicament n'est pas annulé avec l'apparition de tels symptômes, des maladies gastro-intestinales graves se développent. Chez certains patients, une acidose rénale tubulaire (une diminution de l'acide excrété dans l'urine) et une cécité corticale, qui est une déficience visuelle, sont observées. Un traitement à long terme avec du méthotrexate augmente le risque de cirrhose du foie et d'ostéoporose. Dans le contexte de la prise du médicament, il y a:

  • stomatite;
  • dermatite;
  • furonculose;
  • conjonctivite;
  • photosensibilité;
  • fièvre;
  • furonculose;
  • larmoiement
  • hyperpigmentation de la peau.

Interaction médicamenteuse

Selon les instructions, l'administration simultanée du médicament avec des antibiotiques à base de pénicilline aide à réduire la clairance rénale. Lors de la prise de méthotrexate avec des médicaments contenant de l'acyclovir, il existe un risque de troubles neurologiques. Certains médicaments aident à prolonger la durée du méthotrexate et augmentent le risque d'effets toxiques du médicament. Ceux-ci inclus:

  • anti-inflammatoires non stéroïdiens;
  • tétracyclines;
  • corticostéroïdes;
  • barbituriques.

Compatibilité méthotrexate et alcool

L'utilisation simultanée de boissons alcoolisées avec du méthotrexate provenant d'une inflammation chronique des articulations menace une réaction de type disulfirame. Les molécules du médicament, au contact de l'éthanol, provoquent une intoxication, qui se traduit par des maux de tête sévères, des nausées, des vomissements, une rougeur de la peau du visage, du cou et de la poitrine, une tachycardie, de la fièvre, des crampes des extrémités. Pour éliminer les complications causées par la consommation d'alcool pendant le traitement anti-inflammatoire, selon les instructions, vous devez:

  • arrêter de boire de l'alcool;
  • boire autant d'eau que possible dans les 4 heures;
  • si le médicament a été pris en cours, l'alcool est contre-indiqué pour une utilisation dans les 3-30 jours suivants (selon les instructions du médecin);
  • l'effet négatif de la combinaison du médicament avec de l'alcool est prévu quelle que soit la forme de méthotrexate utilisée, qu'il s'agisse d'une pilule ou d'une pommade.

Analogues

L'effet positif dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrose et d'autres maladies inflammatoires des articulations est exercé par Metoject - le principal analogue du méthotrexate, que certains médecins considèrent encore plus efficace. Néanmoins, ce dernier se distingue par la pureté de la composition, en raison de laquelle il donne des effets secondaires beaucoup moins souvent et montre plus souvent des améliorations persistantes de l'état du patient. D'autres analogues du médicament sont:

Le médicament autrichien est disponible sous forme de comprimés et d'injections, tandis que la posologie et la quantité de médicaments dans l'emballage affectent le prix. Vous pouvez acheter du méthotrexate dans la boutique en ligne en utilisant la recherche dans les répertoires virtuels. Dans ce cas, l'acheteur peut commander la livraison du médicament à votre domicile ou au bureau de poste le plus proche. Ci-dessous un tableau avec des exemples de prix du méthotrexate à différentes doses dans les pharmacies à Moscou.

Antidote au méthotrexate

Rhumatologie - une spécialisation de la médecine interne, est engagée dans le diagnostic et le traitement des maladies rhumatismales.

  • Date: 24 avril 2016
  • Publié par Miroslava Kulik
  • Catégorie: Important à savoir
  • Commentaires: 9

Le méthotrexate (MTX) reste aujourd'hui l'un des médicaments les plus couramment utilisés en rhumatologie. Cependant, il faut se rappeler qu'il a de nombreux effets secondaires désagréables qui limitent souvent son utilisation généralisée..

Les scientifiques ont évalué 150 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde prenant du méthotrexate et étudié sa tolérance à l'aide d'un questionnaire MISS spécialement conçu, qui comprend cinq éléments: douleurs abdominales, nausées, vomissements, fatigue et symptômes comportementaux.

L'étude a révélé qu'un tiers des patients atteints de PR ont une intolérance au méthotrexate selon le questionnaire MISS. Le symptôme le plus récurrent était comportemental (44%), et le moins - vomissements (11%).

Sans surprise, les taux d'intolérance les plus élevés étaient associés à des doses élevées de méthotrexate (jusqu'à 20 mg et plus). Il a également été noté que le niveau d'intolérance ne dépendait pas de l'utilisation d'autres médicaments modificateurs de la maladie de base.

Cette étude n'a pas abordé le rôle et l'effet de l'acide folique ni la meilleure façon de gérer la toxicité du méthotrexate, en particulier les nausées..

Les principes permettant de surmonter la toxicité du méthotrexate sont résumés ci-dessous:

  • Doses plus élevées = toxicité plus prononcée.
  • La voie parentérale d'administration du médicament entraîne une concentration plus élevée et, par conséquent, une toxicité plus prononcée (pas moins, comme on le pense généralement).
  • L'utilisation d'acide folique est un moyen efficace de réduire la fréquence des effets secondaires gastro-intestinaux, réduit l'élévation des enzymes hépatiques, entraînant ainsi une diminution de l'intolérance au méthotrexate.
  • Les ulcères muqueux, les nausées et les vomissements disparaissent généralement lorsque des doses plus faibles de méthotrexate sont utilisées, de l'acide folique est utilisé / augmenté et un apport quotidien en vitamine A de 8 000 UI par jour.
  • Si le patient a des niveaux élevés d'enzymes hépatiques, recherchez d'autres causes possibles de leur augmentation, réduisez la dose de méthotrexate et prenez de l'acide folique.

Méthotrexate

Action agricole

L'antitumeur, agent cytostatique du groupe antimétabolite, inhibe la dihydrofolate réductase, qui participe à la restauration de l'acide dihydrofolate en acide tétrahydrofolate (un vecteur de fragments de carbone nécessaire à la synthèse des nucléotides puriques et de leurs dérivés). Il inhibe la synthèse, la réparation de l'ADN et la mitose cellulaire. Particulièrement sensible à l'action des tissus à prolifération rapide: cellules de tumeurs malignes, moelle osseuse, cellules embryonnaires, cellules épithéliales de la muqueuse intestinale, vessie et cavité buccale. Avec l'antitumeur, il a un effet immunosuppresseur..

Pharmacocinétique

L'absorption orale dépend de la dose: lorsqu'elle est prise à 30 mg / m2. m est bien absorbé, la biodisponibilité moyenne est de 60%. L'absorption diminue lorsqu'elle est prise à des doses supérieures à 80 mg / m2 (supposée être due à la saturation). Chez les enfants atteints de leucémie, l'absorption varie de 23 à 95%. TCmax - 40 minutes - 4 heures avec voie orale et 30-60 minutes - avec administration i / m. La nourriture ralentit l'absorption et réduit la Cmax. Communication avec les protéines plasmatiques - environ 50%, principalement avec l'albumine. Volume de distribution - 0,18 l / kg. Lorsqu'il est pris à des doses thérapeutiques, quelle que soit la voie d'administration, il ne pénètre pratiquement pas dans le BBB (après administration intrathécale dans le LCR, des concentrations élevées sont atteintes). Pénètre dans le lait maternel. Après administration orale, il est partiellement métabolisé par la flore intestinale, partie principale du foie (quelle que soit la voie d'administration) avec formation d'une forme polyglutamine pharmacologiquement active, qui inhibe également la dihydrofolate réductase et la synthèse de la thymidine. T1 / 2 chez les patients recevant moins de 30 mg / m2. m du médicament dans la phase initiale est de 2 à 4 heures, et dans la phase finale (qui est longue) - 3 à 10 heures en cas d'utilisation de petite taille et 8 à 15 heures - en cas d'utilisation de fortes doses de médicament. En cas d'insuffisance rénale chronique, les deux phases d'élimination du médicament peuvent être considérablement allongées. Il est excrété principalement par les reins sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire (avec une administration iv de 80 à 90% excrétée dans les 24 heures), jusqu'à 10% est excrété par la bile (avec réabsorption ultérieure dans l'intestin). Le retrait du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale, exprimée en ascite ou en transsudat, est considérablement ralenti. Avec une administration répétée, il s'accumule dans les tissus sous forme de polyglutamates..

Les indications

Cancer mammaire,
cancer épidermoïde de la tête et du cou,
cancer du poumon (à petites cellules et non à petites cellules),
tumeurs trophoblastiques (chorionépithéliome utérin, dérapage kystique, y compris destructif),
cancer du col utérin,
cancer des ovaires,
cancer de la vessie,
cancer colorectal,
carcinome œsophagien,
cancer de l'estomac,
cancer du pancréas,
cancer des testicules,
leucémie lymphoblastique aiguë,
infiltration leucémique des méninges (prévention et traitement),
leucémie myéloïde aiguë,
lymphomes non hodgkiniens (principalement lymphosarcome, en particulier chez les enfants, et lymphome de Burkitt),
lymphogranulomatose,
mycose aux champignons,
ostéosarcome non métastatique,
sarcome des tissus mous,
cancer du cerveau.
Psoriasis sévère,
arthrite psoriasique,
polyarthrite rhumatoïde,
dermatomyosite,
Devise forte,
spondylarthrite ankylosante.

Contre-indications

Hypersensibilité, immunodéficience, grossesse, allaitement. Dans le traitement du psoriasis et des maladies rhumatismales (facultatif): inhibition sévère de l'hématopoïèse médullaire, insuffisance hépatique / rénale sévère.
Soigneusement. Ascite, déshydratation, maladies obstructives du tractus gastro-intestinal, épanchement pleural ou péritonéal, insuffisance rénale chronique, maladies parasitaires et infectieuses de nature virale, fongique ou bactérienne - le risque de développer une maladie généralisée sévère (actuellement ou récemment transférée, y compris un contact récent avec le patient) - herpès simplex, herpès zoster l'herpès (phase virémique), la varicelle, la rougeole; amibiase, strongyloïdose (établie ou suspectée); la goutte (y compris les antécédents) ou la néphrourolithiase de l'urate (y compris les antécédents), les infections et l'inflammation de la muqueuse buccale, les vomissements, la diarrhée (la perte de liquide due à des vomissements sévères et à la diarrhée peut entraîner une toxicité accrue du méthotrexate), ulcère gastroduodénal de l'estomac et du duodénum, ​​colite ulcéreuse, chimiothérapie ou radiothérapie antérieure, asthénie. Dans le traitement des néoplasmes malins (facultatif): acidurie (pH urinaire inférieur à 7), inhibition de l'hématopoïèse médullaire.

Dosage

À l'intérieur, par voie intramusculaire, intraveineuse, intraveineuse ou intrathécale (une préparation avec un conservateur contenant de l'alcool benzylique ne doit pas être utilisée pour l'administration intrathécale et la thérapie à haute dose).
Les comprimés sont pris par voie orale avant les repas, sans mâcher. Les doses et les temps de traitement sont définis individuellement en fonction du schéma de chimiothérapie, des indications, du schéma de traitement, de la "réponse" du patient et de la tolérance, calculés en fonction de la surface corporelle ou du poids corporel.
Doses supérieures à 100 mg / sq. m est administré uniquement par voie intraveineuse (une solution ou un concentré est préalablement dilué avec une solution de dextrose à 5% (10 mg - 0,5-1 l de solution de dextrose) et sous le couvercle de folinate de calcium. Pour les tumeurs trophoblastiques: par voie orale ou intramusculaire, 15-30 mg par jour dans les 5 jours, en répétant le cours 3-5 fois avec un intervalle entre les cours de 1-2 semaines, généralement après normalisation de la concentration de CG dans l'urine, qui généralement après 3 ou 4 cours devrait revenir à la normale ou être inférieure à 50 UI / jour, après quoi sur une période de 4 à 6 semaines, les signes de lésions devraient disparaître complètement.Après normalisation du contenu de CG, une à deux séances supplémentaires de traitement au méthotrexate sont recommandées.
Dans la leucémie lymphoblastique aiguë (dans le cadre d'une thérapie complexe) - 3,3 mg / sq. m en association avec la prednisone à une dose de 60 mg / sq. m ou un autre médicament, jusqu'à ce que la rémission soit atteinte, puis ils passent à un traitement d'entretien - à l'intérieur ou en / m, la dose hebdomadaire totale recommandée est de 30 mg / m². m, divisé en 2 injections, ou iv, 2,5 mg / kg tous les 14 jours. Avec le lymphome de Burkitt I-III Art. - à l'intérieur, 10-25 mg / jour (III cuillères à soupe en combinaison avec d'autres médicaments). La durée du traitement est de 4 à 8 jours. Le traitement comprend généralement plusieurs cours avec une pause de 7 à 10 jours. Lymphosarcome (III cuillères à soupe): à l'intérieur - 0,625-2,5 mg / kg par jour. Avec mycose de champignon: i / m, 50 mg (base) 1 fois par semaine ou 25 mg (base) 2 fois par semaine, ou par voie orale, 2,5-10 mg / jour pendant plusieurs semaines ou mois. La réduction de la dose ou le retrait du médicament est déterminé par la réponse du patient et les paramètres hématologiques. Avec ostéosarcome: iv lentement, sur 4 heures, 12 g / m2. m suivi de la nomination de folinate de calcium comme antidote (par la bouche, à une dose initiale de 15 mg 24 heures après le début de la perfusion, puis toutes les 6 heures, un total de 10 doses; en cas de symptômes gastro-intestinaux, l'intoxication se prolonge a / m ou / dans l'introduction de folinate de calcium à la même dose.Le méthotrexate est administré 4, 5, 6, 7, 11, 12, 15, 16, 29, 30, 44 et 45 semaines après la chirurgie pendant la chimiothérapie combinée selon le schéma, y ​​compris doxorubicine, cisplatine, bléomycine, cyclophosphamide et dactinomycine elle-même.Si nécessaire, la dose de méthotrexate peut être augmentée à 15 mg / m2 (base) pour atteindre le méthotrexate Cmax dans le sérum de 0,001 mol / l.
Avec une infiltration leucémique des méninges - intrathécale, avec un intervalle de 2-5 jours - 12 mg / sq. m.
Lors du choix d'un schéma posologique pour toutes les autres indications, il est nécessaire d'être guidé par la littérature spéciale.
Enfants: comme médicament antitumoral: à l'intérieur et / m - 20-40 mg / sq. m une fois par semaine. Avec infiltration leucémique des méninges - intrathécale: à l'âge de 1 an - 6 mg / sq. m, plus d'un an - 8 mg / sq. m, plus de 2 ans - 10 mg / sq. m, plus de 3 ans - 12 mg / sq. m tous les 2-5 jours jusqu'à ce que les indices du LCR soient atteints, après quoi une injection supplémentaire de 1 dose est recommandée, puis ils passent à des doses prophylactiques qui coïncident avec les doses thérapeutiques, et à des intervalles strictement individuels.
Dans la polyarthrite rhumatoïde: la dose initiale est généralement de 7,5 mg une fois par semaine à la fois ou de 2,5 mg toutes les 12 heures (seulement 3 fois par semaine). Pour obtenir l'effet optimal, la dose hebdomadaire peut être augmentée (pas plus de 20 mg), puis la dose doit être réduite au plus bas efficace. La durée optimale du traitement est inconnue..
Dans le psoriasis, les doses initiales sont de 7,5 à 25 mg / semaine par voie orale, i.v. ou iv, une fois ou 2,5 mg à des intervalles de 12 heures 3 fois par semaine jusqu'à ce qu'un effet adéquat soit atteint, mais pas plus de 30 mg / semaine. La dose est généralement augmentée progressivement, lorsque l'effet optimal est atteint, la dose commence à diminuer au plus bas efficace. Doses pour les enfants dans le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde non établies.

Effets secondaires

Organes hématopoïétiques: leucopénie et thrombocytopénie, pancytopénie, anémie (y compris aplasique), neutropénie, agranulocytose, éosinophilie, lymphadénopathie, maladies lymphoprolifératives, hypogammaglobulinémie.
A partir du système digestif: anorexie, nausées, vomissements, stomatite, gingivite, pharyngite, entérite, lésions érosives-ulcéreuses et saignements du tractus gastro-intestinal (y compris melena, hématomesis), hépatotoxicité (hépatite aiguë, fibrose et cirrhose, insuffisance hépatique, hypoalbuminémie, augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques"), pancréatite.
A partir du système nerveux: maux de tête, somnolence, dysarthrie, aphasie, hémiparésie, parésie, convulsions; lorsqu'il est utilisé à fortes doses - violation transitoire des fonctions cognitives, labilité émotionnelle; sensibilité crânienne inhabituelle, encéphalopathie (y compris leucoencéphalopathie).
Du système génito-urinaire et urinaire: cystite, néphropathie, altération de la fonction rénale (azotémie, hématurie, hyperuricémie), altération de l'ovogenèse et de la spermatogenèse, dysménorrhée, oligospermie, infertilité, fausse couche, anomalies du fœtus.
De la peau: éruption érythémateuse, démangeaisons de la peau, urticaire, photosensibilité, altération de la pigmentation de la peau, alopécie, ecchymose, télangiectasie, acné, furonculose, érythème polymorphe (y compris le syndrome de Stevens-Johnson), nécrose épidermique toxique et ulcération dermatite exfoliative cutanée.
De la part de l'organe de la vision: conjonctivite, déficience visuelle (y compris cécité transitoire).
Du système respiratoire: rarement - fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire, alvéolite, pneumonite interstitielle (y compris fatale), MPOC.
Du CCC: péricardite, épanchement péricardique, diminution de la pression artérielle, thromboembolie (y compris thrombose artérielle, thrombose vasculaire cérébrale, thrombose veineuse profonde, thrombose veineuse rétinienne, thrombophlébite, embolie pulmonaire).
Du système génito-urinaire: néphropathie sévère ou insuffisance rénale, azotémie, cystite, hématurie, protéinurie, altération des spermatozoïdes et ovogenèse, oligospermie transitoire, diminution de la libido, impuissance, dysménorrhée, pertes vaginales, gynécomastie, stérilité, fausse couche, mort fœtale.
Du système musculo-squelettique: arthralgie, myalgie, ostéoporose, ostéonécrose, fractures.
Infections: infections opportunistes potentiellement mortelles (y compris pneumonie à pneumocystis), CMV (y compris pneumonie à CMV), septicémie (y compris mortelle), nocardiose, histoplasmose, cryptococcose, infections causées par l'herpès zoster et Herpès simplex (y compris disséminé). Autre: vascularite, diabète sucré, lymphome (y compris réversible), syndrome de lyse tumorale, nécrose des tissus mous, réactions anaphylactoïdes, mort subite.
Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde: plus de 10% - augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques", nausées, vomissements; 3-10% - stomatite, thrombocytopénie (moins de 100 000 / μl); 1-3% - éruption cutanée, démangeaisons, dermatite, diarrhée, alopécie, leucopénie (moins de 3000 / μl), pancytopénie, étourdissements, pneumonite interstitielle; autres - diminution de l'hématocrite, maux de tête, infections (y compris les voies respiratoires supérieures), anorexie, arthralgie, douleur thoracique, toux, dysurie, inconfort oculaire, saignements de nez, fièvre, transpiration excessive, acouphènes, vaginal surligner.
Dans le traitement du psoriasis: alopécie, photosensibilité, sensation de brûlure de la peau, rarement - plaques érosives douloureuses sur la peau. Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde juvénile: augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques" (14%), dysfonctionnement du tractus gastro-intestinal (11%), dont nausées, vomissements, diarrhée, stomatite (2%), leucopénie (2%), maux de tête (1,2%), alopécie (0,5%), étourdissements (0,2%), éruption cutanée (0,2%). Surdosage. Symptômes: aucun, diagnostiqué par la concentration plasmatique de méthotrexate.
Traitement: introduction d'un antidote spécifique - le folinate de calcium dès que possible, de préférence dans la première heure, à une dose égale ou supérieure à la dose de méthotrexate; les doses suivantes sont administrées au besoin, en fonction de la concentration de méthotrexate dans le sérum. Pour empêcher la précipitation du méthotrexate et / ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, le corps est hydraté et alcalinisé, ce qui accélère l'excrétion du méthotrexate.

Interaction

Augmente l'activité anticoagulante de la coumarine ou des dérivés d'indandion et / ou augmente le risque de saignement en réduisant la synthèse d'un facteur procoagulant dans le foie et la formation de plaquettes altérée.
Augmente la concentration d'acide urique dans le sang, par conséquent, dans le traitement des patients atteints d'hyperuricémie et de goutte concomitantes, un ajustement de la dose des médicaments anti-goutte (allopurinol, colchicine, sulfinpyrazone) peut être nécessaire; l'utilisation de médicaments anti-goutte uricosuriques peut augmenter le risque de néphropathie associée à une formation accrue d'acide urique pendant le traitement par le méthotrexate (il est préférable d'utiliser l'allopurinol).
L'administration simultanée de salicylates, phénylbutazone, phénytoïne, sulfanilamides, dérivés de sulfonylurée, acide aminobenzoïque, pyriméthamine ou triméthoprime, un certain nombre d'antibiotiques (pénicilline, tétracycline, chloramphénicol), anticoagulants indirects et dépendance hypolipidémique à L ou diminution de la sécrétion tubulaire, qui dans certains cas peut provoquer le développement d'effets toxiques sévères, parfois même mortels.
Les AINS dans le contexte de fortes doses de méthotrexate augmentent la concentration et ralentissent l'élimination de ce dernier, ce qui peut entraîner la mort par intoxication hématologique et gastro-intestinale sévère. Il est recommandé d'arrêter de prendre la phénylbutazone 7-12 jours, le piroxicam 10 jours, le diflunisal et l'indométhacine 24-48 heures, le kétoprofène et les AINS avec un court T1 / 2 12-24 heures avant la perfusion de méthotrexate à des doses modérées et élevées et pendant au moins 12 heures (en fonction de la concentration de méthotrexate dans le sang) après son achèvement. Il faut être prudent lors de l'association d'AINS à de faibles doses de méthotrexate (diminution possible de l'excrétion du méthotrexate par les tubules rénaux).
Les médicaments bloquant la sécrétion tubulaire (par exemple le probénécide) augmentent la toxicité du méthotrexate en réduisant son excrétion par les reins.
Les antibiotiques mal absorbés dans le tube digestif (tétracyclines, chloramphénicol) réduisent l'absorption du méthotrexate et perturbent son métabolisme en raison de la suppression de la microflore intestinale normale. Les rétinoïdes, l'azathioprine, la sulfasalazine, l'éthanol et d'autres médicaments hépatotoxiques augmentent le risque d'hépatotoxicité.
Les médicaments contenant du folate (y compris les multivitamines) réduisent l'effet toxique du méthotrexate sur la moelle osseuse.
La L-asparaginase réduit la gravité de l'effet antitumoral du méthotrexate en inhibant la réplication cellulaire. L'anesthésie à l'oxyde de diazote peut entraîner le développement d'une myélosuppression sévère et d'une stomatite imprévisibles. L'acyclovir pour administration parentérale avec du méthotrexate intrathécal augmente le risque de développer des troubles neurologiques.
L'utilisation de cytarabine 48 heures avant ou dans les 10 minutes après le début du traitement par méthotrexate peut provoquer le développement d'un effet cytotoxique synergique (il est recommandé d'ajuster le schéma posologique en fonction du contrôle des paramètres hématologiques). Les médicaments hématotoxiques augmentent le risque d'hématotoxicité du méthotrexate.
Réduit la clairance de la théophylline.
La néomycine pour administration orale peut diminuer l'absorption du méthotrexate pour administration orale.
Plusieurs patients atteints de psoriasis ou de mycose fongique traités par le méthotrexate en association avec une thérapie PUVA (méthoxalène et UV O) ont été diagnostiqués avec un cancer de la peau.
La combinaison avec la radiothérapie peut augmenter le risque de dépression de la moelle osseuse.
Le méthotrexate peut réduire la réponse immunitaire à la vaccination, de sorte que l'intervalle entre l'introduction de vaccins viraux vivants et inactivés varie de 3 à 12 mois.

instructions spéciales

Le méthotrexate est un médicament cytotoxique, il faut donc être prudent lors de sa manipulation. Les mesures de contraception doivent être soigneusement observées lorsque l'un des partenaires a pris du méthotrexate (hommes - 3 mois après le traitement, femmes - au moins un cycle d'ovulation).
Pour la détection rapide des symptômes d'intoxication, il est nécessaire de surveiller l'état du sang périphérique (le nombre de leucocytes et de plaquettes: d'abord tous les deux jours, puis tous les 3-5 jours pendant le premier mois, puis une fois tous les 7-10 jours, pendant la rémission - une fois tous les 1-2 semaines), l'activité des transaminases «hépatiques», la fonction rénale (azote uréique, KK et / ou créatinine sérique), la concentration d'acide urique dans le sérum sanguin, effectuent périodiquement des radiographies des organes thoraciques. Il est recommandé de surveiller l'état de l'hématopoïèse médullaire avant le traitement, 1 fois pendant la période de traitement et à la fin du traitement. Dans le traitement des doses élevées, il est également nécessaire de déterminer la concentration de méthotrexate dans le plasma, le pH urinaire (avant chaque injection et toutes les 6 heures pendant toute la période d'application de folinate de calcium comme antidote, jusqu'à ce que la concentration de méthotrexate dans le plasma tombe en dessous de 0,05 μmol / L, pour assurer un pH plus élevé 7 afin de minimiser le risque de néphropathie résultant de la formation d'un précipité du médicament ou de ses métabolites dans l'urine).
Après un traitement avec des doses élevées de méthotrexate, le folinate de calcium est recommandé pour réduire sa toxicité..
Il est nécessaire de réaliser une étude de la cavité buccale du patient pour une ulcération avant chaque utilisation.
Avec le développement de diarrhée et de stomatite ulcéreuse, le traitement par le méthotrexate doit être arrêté en raison du risque élevé de développer une entérite hémorragique et une perforation de la paroi intestinale, ce qui peut entraîner la mort du patient..
Le méthotrexate peut potentiellement entraîner le développement de symptômes d'hépatotoxicité aiguë ou chronique (y compris la fibrose hépatique et la cirrhose). Une hépatotoxicité chronique se développe généralement après une utilisation prolongée de méthotrexate (généralement pendant 2 ans ou plus) ou lorsqu'une dose cumulée totale d'au moins 1,5 g est atteinte et peut entraîner une issue défavorable. L'effet hépatotoxique peut également être dû à une anamnèse concomitante accablante (alcoolisme, obésité, diabète sucré) et à l'âge sénile.
Pour objectiver la fonction hépatique, ainsi que les paramètres biochimiques, une biopsie hépatique est recommandée avant ou après 2 à 4 mois après le début du traitement; avec une dose cumulée totale de 1,5 g et après chaque 1-1,5 g supplémentaires. Avec une fibrose hépatique modérée ou un degré quelconque de cirrhose, le traitement par le méthotrexate est annulé; avec une fibrose légère, une deuxième biopsie est généralement recommandée après 6 mois. Pendant le traitement initial, de légères modifications histologiques du foie (inflammation portale mineure et modifications de la graisse) sont possibles, ce qui n'est pas une raison pour refuser ou arrêter le traitement, mais indique la nécessité de faire preuve de prudence lors de l'utilisation du médicament.
N'exposez pas la peau non protégée à une trop forte exposition au soleil ou n'abusez pas de la lampe UV O (réaction de photosensibilité possible).
Il est nécessaire de refuser la vaccination (si elle n'est pas approuvée par un médecin) dans l'intervalle de 3 à 12 mois après la prise du médicament; les autres membres de la famille du patient vivant avec lui devraient refuser de se faire vacciner avec le vaccin oral contre la polio (éviter tout contact avec les personnes qui ont reçu le vaccin contre la polio ou porter un masque de protection couvrant leur nez et leur bouche).

METOTREXATE

Groupe clinique et pharmacologique

Substance active

Forme de libération, composition et emballage

Des comprimés enrobés1 onglet.
méthotrexate2,5 mg

50 pièces - boîtes en polymère (1) - paquets de carton.

effet pharmachologique

L'antitumeur, agent cytostatique du groupe des antimétabolites, inhibe la dihydrofolate réductase, qui est impliquée dans la restauration de l'acide dihydrofolate en acide tétrahydrofolate (un porteur de fragments de carbone nécessaires à la synthèse des nucléotides puriques et de leurs dérivés).

Il inhibe la synthèse, la réparation de l'ADN et la mitose cellulaire. Particulièrement sensible à l'action des tissus à prolifération rapide: cellules de tumeurs malignes, moelle osseuse, cellules embryonnaires, cellules épithéliales de la muqueuse intestinale, vessie et cavité buccale. Avec l'antitumeur, il a un effet immunosuppresseur..

Pharmacocinétique

L'absorption orale dépend de la dose: lorsqu'elle est prise à 30 mg / m 2 est bien absorbée, la biodisponibilité moyenne est de 60%. L'absorption diminue lorsqu'elle est prise à des doses supérieures à 80 mg / m 2.

Chez les enfants atteints de leucémie, l'absorption varie de 23% à 95%. Le temps nécessaire pour atteindre la C max est de 40 minutes à 4 heures La nourriture ralentit l'absorption et réduit la C max. Communication avec les protéines plasmatiques - environ 50%, principalement avec l'albumine.

Après distribution dans les tissus, des concentrations élevées de méthotrexate sous forme de polyglutamates se trouvent dans le foie, les reins et surtout dans la rate, dans laquelle le méthotrexate peut être conservé pendant plusieurs semaines, voire plusieurs mois.

Lorsqu'il est pris à des doses thérapeutiques, il ne pénètre pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique. Pénètre dans le lait maternel.

Après administration orale, il est partiellement métabolisé par la flore intestinale, partie principale du foie (quelle que soit la voie d'administration) avec formation d'une forme polyglutamine pharmacologiquement active, qui inhibe également la dihydrofolate réductase et la synthèse de la thymidine. T 1/2 chez les patients recevant moins de 30 mg / m 2 du médicament dans la phase initiale est de 2 à 4 heures, et dans la phase finale (qui est longue) - 3 à 10 heures en cas d'utilisation de petite taille et 8 à 15 heures en cas d'utilisation de fortes doses de médicament. En cas d'insuffisance rénale chronique, les deux phases de retrait du médicament peuvent être considérablement prolongées..

Il est excrété principalement par les reins inchangé par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, jusqu'à 10% est excrété dans la bile (avec réabsorption ultérieure dans l'intestin). Le retrait du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale, exprimée en ascite ou en transsudat, est considérablement ralenti. Avec une administration répétée, il s'accumule dans les tissus sous forme de polyglutamates..

Les indications

  • leucémie lymphoblastique aiguë et lymphomes non hodgkiniens;
  • tumeurs trophoblastiques;
  • mycose fongique à un stade avancé;
  • formes sévères de psoriasis;
  • polyarthrite rhumatoïde (avec l'inefficacité d'autres méthodes de thérapie).

Contre-indications

L'utilisation du méthotrexate est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement, avec des changements prononcés de la fonction rénale et hépatique, avec des troubles hématologiques (tels que l'hypoplasie de la moelle osseuse, la leucopénie, la thrombocytopénie, l'anémie), avec un stade aigu de maladies infectieuses, le syndrome d'immunodéficience, avec une sensibilité accrue au méthotrexate ou d'autres composants du comprimé, enfants de moins de 3 ans.

Soigneusement. Avec ascite, épanchement dans la cavité pleurale, ulcère gastrique et duodénal, colite ulcéreuse, déshydratation, goutte ou néphrolithiase dans l'anamnèse, radiothérapie ou chimiothérapie antérieure, maladies infectieuses de nature virale, fongique ou bactérienne.

Dosage

Les comprimés de méthotrexate sont utilisés par voie orale. Les doses et les périodes de traitement sont définies individuellement en fonction du schéma de chimiothérapie..

  • 15-30 mg par voie orale par jour pendant 5 jours avec un intervalle d'une ou plusieurs semaines (en fonction des signes de toxicité). Les cycles de traitement sont généralement répétés 3 à 5 fois.
  • 50 mg une fois tous les 5 jours avec un intervalle d'au moins 1 mois. Le cours du traitement nécessite 300-400 mg.

Leucémie lymphoblastique aiguë (dans le cadre d'une thérapie complexe):

  • 3,3 mg / m 2 en association avec la prednisone jusqu'à obtention d'une rémission, puis 15 mg / m 2 une fois par semaine ou 2,5 mg / kg tous les 14 jours.

Lymphomes non hodgkiniens (dans le cadre d'une thérapie complexe):

  • 15-20 mg / m 2 pour 1 dose 2 fois par semaine;
  • 7,5 mg / m 2 par jour pendant 5 jours.

La dose initiale est généralement de 7,5 mg une fois par semaine, qui est prise simultanément ou divisée en trois doses avec un intervalle de 12 heures.Pour obtenir l'effet optimal, la dose hebdomadaire peut être augmentée, sans dépasser 20 mg. Lorsqu'un effet clinique optimal est atteint, une réduction de la dose doit être entamée jusqu'à ce que la dose efficace la plus faible soit atteinte. La durée optimale du traitement n'est pas connue. Dans l'arthrite chronique juvénile pour les enfants, des doses de 10-30 mg / m 2 / sem (0,3-1 mg / kg) sont efficaces.

Le traitement par méthotrexate est effectué à des doses de 10 à 25 mg par semaine. La dose est généralement augmentée progressivement, lorsque l'effet clinique optimal est atteint, la dose est réduite à la dose efficace la plus faible..

  • 25 mg 2 fois par semaine. La réduction de la dose ou le retrait du médicament est déterminé par la réponse du patient et les paramètres hématologiques.

Effets secondaires

Du système hémopoïétique: anémie (y compris aplasique), thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose, éosinophilie, pancytopénie, maladies lymphoprolifératives, hypogammaglobulinémie, lymphadénopathie.

A partir du système digestif: anorexie, nausées, vomissements, stomatite, gingivite, pharyngite, entérite, lésions érosives et ulcéreuses et saignements du tractus gastro-intestinal (y compris melena, hématomesis), hépatotoxicité (hépatite aiguë, fibrose et cirrhose du foie, insuffisance hépatique, hypoal, augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques"), pancréatite.

A partir du système nerveux: maux de tête, vertiges, somnolence, dysarthrie, aphasie, hémiparésie, parésie, convulsions; lorsqu'il est utilisé à fortes doses - violation transitoire des fonctions cognitives, labilité émotionnelle; sensibilité crânienne inhabituelle, encéphalopathie (y compris leucoencéphalopathie).

De la part de l'organe de la vision: conjonctivite, déficience visuelle (y compris cécité transitoire).

Du système cardiovasculaire: péricardite, épanchement péricardique, diminution de la pression artérielle, thromboembolie (y compris thrombose artérielle, thrombose vasculaire cérébrale, thrombose veineuse profonde, thrombose veineuse rétinienne, thrombophlébite, embolie pulmonaire).

Du système respiratoire: rarement - fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire, alvéolite, pneumonite interstitielle (y compris fatale), maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), symptômes de pneumonie interstitielle potentiellement grave - toux sèche non productive, essoufflement, fièvre.

Du système génito-urinaire: néphropathie sévère ou insuffisance rénale, azotémie, cystite, hématurie, protéinurie, altération des spermatozoïdes et ovogenèse, oligospermie transitoire, diminution de la libido, impuissance, dysménorrhée, pertes vaginales, gynécomastie, stérilité, fausse couche, mort fœtale, mort fœtale.

Sur la partie de la peau: éruption érythémateuse, démangeaisons de la peau, urticaire, photosensibilité, altération de la pigmentation cutanée, alopécie, ecchymose, télangiectasie, acné, furonculose, érythème polymorphe (y compris le syndrome de Stevens-Johnson), nécrolyse épidermique toxique, ulcération et ulcération dermatite exfoliatrice. Dans le traitement du psoriasis - une sensation de brûlure de la peau, des plaques érosives douloureuses sur la peau.

Du système musculo-squelettique: arthralgie, myalgie, ostéoporose, ostéonécrose, fractures.

Tumeurs: lymphome (y compris réversible).

Réactions générales: réactions allergiques jusqu'au choc anaphylactique, vascularite allergique, syndrome de lyse tumorale, nécrose des tissus mous, mort subite, infections opportunistes (y compris pneumonie à Pneumocystis), infections à cytomégalovirus (CMV) (y compris pneumonie à CMV), septicémie (y compris mortelle), nocardiose, histoplasmose, cryptococcose, infections causées par l'herpès zoster et l'herpès simplex (y compris l'herpès disséminé), diabète sucré, transpiration excessive.

Surdosage

Il n'y a pas de symptômes spécifiques d'un surdosage de méthotrexate, il est diagnostiqué par la concentration de méthotrexate dans le plasma.

Traitement: introduction d'un antidote spécifique - le folinate de calcium, si possible immédiatement, de préférence dans la première heure, à une dose égale ou supérieure à la dose de méthotrexate; les doses suivantes sont administrées au besoin, en fonction de la concentration de méthotrexate dans le sérum. Pour empêcher la précipitation du méthotrexate et / ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, le corps est hydraté et alcalinisé, ce qui accélère l'excrétion du méthotrexate. Pour minimiser le risque de néphropathie à la suite de la formation d'un précipité du médicament ou de ses métabolites dans l'urine, il est également nécessaire de déterminer le pH de l'urine avant chaque injection et toutes les 6 heures pendant la période d'application de folinate de calcium comme antidote, jusqu'à ce que la concentration de méthotrexate dans le plasma tombe en dessous de 0,05 μmol / l, pour assurer un pH supérieur à 7.

Interaction médicamenteuse

Augmente l'activité anticoagulante de la coumarine ou des dérivés d'indandion et / ou augmente le risque de saignement en réduisant la synthèse d'un facteur procoagulant dans le foie et la formation de plaquettes altérée.

Augmente la concentration d'acide urique dans le sang, par conséquent, dans le traitement des patients atteints d'hyperuricémie et de goutte concomitantes, un ajustement de la dose des médicaments antigouteux (allopurinol, colchicine, sulfinpyrazone) peut être nécessaire; l'utilisation de médicaments anti-goutte uricosurique peut augmenter le risque de néphropathie associée à une formation accrue d'acide urique pendant le traitement par le méthotrexate (l'allopurinol est préféré). L'administration simultanée de salicylates, de phénylbutazone, de phénytoïne, de sulfanilamides, de sulfonylurées, d'acide aminobenzoïque, de pyriméthamine ou de triméthoprime, d'un certain nombre d'antibiotiques (pénicilline, tétracycline, chloramphénicol), d'anticoagulants indirects et d'une dépendance hypolipidémique des résultats du médicament en / ou diminution de la sécrétion tubulaire, qui dans certains cas peut conduire au développement d'effets toxiques sévères, parfois même mortels.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dans le contexte de fortes doses de méthotrexate augmentent la concentration et ralentissent l'élimination de ce dernier, ce qui peut entraîner la mort par intoxication hématologique et gastro-intestinale sévère. Il est recommandé d'arrêter de prendre de la phénylbutazone pendant 7 à 12 jours, du piroxicam pendant 10 jours, du diflunisal et de l'indométacine pendant 24 à 48 heures, du kétoprofène et des AINS avec une courte T 1/2 12 à 24 heures avant la perfusion de méthotrexate à des doses modérées et élevées et pendant au moins 12 heures (en fonction de la concentration de méthotrexate dans le sang) après son achèvement. Il faut être prudent lors de l'association d'AINS à de faibles doses de méthotrexate (peut diminuer l'excrétion du méthotrexate par les tubules rénaux). Les médicaments qui bloquent la sécrétion tubulaire (par exemple le probénécide) augmentent la toxicité du méthotrexate en réduisant son excrétion par les reins.

Les antibiotiques mal absorbés dans le tube digestif (tétracyclines, chloramphénicol) réduisent l'absorption du méthotrexate et perturbent son métabolisme en raison de la suppression de la microflore intestinale normale.

Les rétinoïdes, l'azathioprine, la sulfasalazine, l'éthanol et d'autres médicaments hépatotoxiques augmentent le risque d'hépatotoxicité.

La L-asparaginase réduit l'effet antitumoral du méthotrexate en raison de l'inhibition de la réplication cellulaire.

L'anesthésie à l'oxyde de diazote peut entraîner le développement d'une myélosuppression sévère et d'une stomatite imprévisibles.

L'utilisation de cytarabine 48 heures avant ou dans les 10 minutes après le début du traitement par méthotrexate peut provoquer le développement d'un effet cytotoxique synergique (il est recommandé d'ajuster le schéma posologique en fonction du contrôle des paramètres hématologiques).

Les médicaments hématotoxiques augmentent le risque d'hématotoxicité du méthotrexate.

Le méthotrexate réduit la clairance de la théophylline.

La néomycine pour administration orale peut diminuer l'absorption du méthotrexate. Plusieurs patients atteints de psoriasis ou de mycose fongoïde traités par le méthotrexate en association avec une thérapie PUVA (méthoxalène et irradiation ultraviolette (UV)) ont été diagnostiqués avec un cancer de la peau.

La combinaison avec la radiothérapie peut augmenter le risque de dépression médullaire. Le méthotrexate peut réduire la réponse immunitaire à la vaccination avec des vaccins viraux vivants et inactivés.

Les médicaments contenant du folate (y compris les multivitamines) peuvent diminuer l'efficacité du traitement au méthotrexate.

La prescription d'amiodarone à des patients recevant un traitement au méthotrexate pour le psoriasis peut provoquer une manifestation cutanée.

instructions spéciales

Le méthotrexate est un médicament cytotoxique, il faut donc être prudent lors de sa manipulation. Le médicament doit être prescrit par un médecin expérimenté dans l'utilisation du méthotrexate et connaissant ses propriétés et ses caractéristiques d'action. En raison du développement possible d'effets indésirables graves et même mortels, les patients doivent être pleinement informés par le médecin des risques possibles et des mesures de sécurité recommandées. Les patients sous méthotrexate doivent être correctement surveillés afin que les signes d'effets toxiques potentiels et les effets indésirables soient détectés et évalués en temps opportun..

Avant de commencer ou de reprendre le traitement par le méthotrexate, un test sanguin général complet doit être effectué pour déterminer le nombre de plaquettes, un test sanguin biochimique pour déterminer les valeurs des enzymes hépatiques, de la bilirubine, de l'albumine sérique, un examen radiographique de la poitrine, un test de la fonction rénale et, si nécessaire, des tests de dépistage de la tuberculose et de l'hépatite..

Pour la détection rapide des symptômes d'intoxication, il est nécessaire de surveiller l'état du sang périphérique (le nombre de leucocytes et de plaquettes: d'abord tous les deux jours, puis tous les 3-5 jours pendant le premier mois, puis une fois tous les 7-10 jours, pendant la rémission - une fois tous les 1-2 semaines), activité des transaminases «hépatiques», fonction rénale (azote uréique, clairance de la créatinine et / ou créatinine sérique), concentration d'acide urique sérique, radiographie pulmonaire périodique, examen de la muqueuse buccale et du pharynx pour une ulcération avant chaque application. Il est recommandé de surveiller l'état de l'hématopoïèse médullaire avant le traitement, 1 fois pendant la période de traitement et à la fin du cours.

Le méthotrexate peut potentiellement entraîner le développement de symptômes d'hépatotoxicité aiguë ou chronique (y compris la fibrose et la cirrhose). Une hépatotoxicité chronique se développe généralement après une utilisation prolongée de méthotrexate (généralement pendant 2 ans ou plus) ou lorsqu'une dose cumulée totale d'au moins 1,5 g est atteinte et peut entraîner une issue défavorable. L'effet hépatotoxique peut également être dû à une anamnèse concomitante accablante (alcoolisme, obésité, diabète sucré) et à l'âge sénile. En raison des effets toxiques du médicament sur le foie pendant le traitement, il convient de s'abstenir de prescrire d'autres médicaments hépatotoxiques aux patients, sauf en cas de besoin évident. Les patients prenant d'autres médicaments hépatotoxiques (par exemple le léflunomide) doivent être étroitement surveillés..

Pour objectiver la fonction hépatique, ainsi que les paramètres biochimiques, une biopsie hépatique est recommandée avant ou 2-4 mois après le début du traitement; avec une dose cumulée totale de 1,5 g et après chaque 1-1,5 g supplémentaires. Avec une fibrose hépatique modérée ou un degré quelconque de cirrhose, le traitement par le méthotrexate est annulé; avec une fibrose légère, une deuxième biopsie est généralement recommandée après 6 mois. Pendant le traitement initial, de légères modifications histologiques du foie (inflammation portale mineure et modifications de la graisse) sont possibles, ce qui n'est pas une raison pour refuser ou arrêter le traitement, mais indique la nécessité de faire preuve de prudence lors de l'utilisation du médicament

Avec le développement de diarrhée et de stomatite ulcéreuse, le traitement par le méthotrexate doit être arrêté en raison du risque élevé de développer une entérite hémorragique et une perforation de la paroi intestinale, ce qui peut entraîner la mort du patient..

N'exposez pas la peau non protégée à une trop longue exposition au soleil et n'abusez pas de la lampe UV (réaction de photosensibilité possible). En raison de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut altérer la réponse à la vaccination et affecter les résultats des tests immunologiques. Le refus de la vaccination est nécessaire (s'il n'est pas approuvé par le médecin) dans la plage de 3 à 12 mois après la prise du médicament; les autres membres de la famille du patient vivant avec lui devraient refuser de se faire vacciner par le vaccin oral contre la polio (éviter tout contact avec les personnes qui ont reçu le vaccin contre la polio ou porter un masque protecteur couvrant leur nez et leur bouche). Les patientes en âge de procréer des deux sexes et leurs partenaires doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement par le méthotrexate et après le traitement pendant au moins 3 mois - hommes et au moins un cycle d'ovulation - femmes.

Après un traitement avec des doses élevées de méthotrexate, le folinate de calcium est recommandé pour réduire sa toxicité.

Étant donné que le méthotrexate peut affecter le système nerveux central (sensation de fatigue, étourdissements), les patients prenant le médicament doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou des mécanismes potentiellement dangereux.

Grossesse et allaitement

Il a un effet tératogène: il peut provoquer la mort fœtale, des malformations congénitales. Dans le cas où une femme tombe enceinte pendant le traitement au méthotrexate, le problème de l'interruption de grossesse doit être résolu en raison du risque d'effets secondaires sur le fœtus. Le méthotrexate est excrété dans le lait maternel; pendant toute la durée du traitement, l'allaitement doit être interrompu.

Utilisation dans l'enfance

En cas d'insuffisance rénale

L'utilisation du méthotrexate est contre-indiquée dans les changements sévères de la fonction rénale..

Le retrait du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale est considérablement ralenti. Avec une administration répétée, il s'accumule dans les tissus sous forme de polyglutamates..