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  • Réhabilitation

Nous avons examiné des études dans lesquelles la dose de médicaments anti-TNF (adalimumab, certolizumab pegol, étanercept, golimumab et infliximab) a été réduite ou le traitement a été arrêté chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde (PR) qui utilisaient des médicaments anti-TNF et se sentaient bien. Après une recherche systématique de toutes les études pertinentes jusqu'en septembre 2013, nous avons trouvé sept études impliquant 1203 participants. La durée des études variait de 24 semaines à 18 mois.

Qu'est-ce que la polyarthrite rhumatoïde? Pourquoi cesser d'utiliser ou réduire la dose de médicaments anti-TNF?

Si vous souffrez de polyarthrite rhumatoïde (PR), votre système immunitaire, qui combat généralement les infections, attaque la muqueuse de vos articulations. Pour cette raison, vos articulations deviennent enflées, raides (raides) et douloureuses. Les petites articulations des mains et des pieds sont généralement touchées en premier. Actuellement, la PR est considérée comme une maladie incurable, par conséquent, le traitement vise à réduire la douleur et la raideur, à améliorer l'activité motrice et à prévenir les lésions articulaires.

Les agents anti-TNF sont des agents biologiques de la PR. Ils réduisent les plaintes dans la PR, réduisant l'inflammation dans les articulations et ils réduisent les dommages aux articulations, comme en témoignent les changements radiographiques. La réduction de la dose ou l'arrêt du traitement avec des agents anti-TNF lorsque l'activité de la maladie est faible peut réduire les effets secondaires liés à la dose et les coûts de traitement.

Les données n'étaient disponibles que pour deux agents anti-TNF.

- Les personnes qui ont réduit la dose d'étanercept n'ont pas montré d'augmentation de l'activité de la maladie par rapport aux personnes qui ont continué à recevoir de l'étanercept (données modérées).

- Les personnes qui ont cessé de recevoir l'adalimumab ont eu une augmentation de l'activité de la maladie de 0,6 unités sur une échelle de 0,9 à 8 par rapport aux personnes qui ont continué de recevoir l'adalimumab (données de faible qualité).

- Les personnes qui ont arrêté de prendre l'étanercept ont présenté une augmentation de l'activité de la maladie de 1,1 unité sur une échelle de 0,9 à 8 par rapport aux personnes qui ont continué de prendre l'étanercept (données modérées).

- Les personnes qui ont essayé de réduire progressivement la dose d'adalimumab ou d'étanercept ont eu une augmentation de l'activité de la maladie de 0,5 unité sur une échelle de 0,9 à 8 par rapport aux personnes qui ont continué de recevoir l'adalimumab ou l'étanercept (preuves de faible qualité).

- 91 personnes de moins pour 1000 (personnes) sont restées au stade de rémission de la PR après la réduction de la dose d'étanercept, par rapport à une utilisation continue à une dose de 50 mg par semaine (différence absolue de 9%; preuves de mauvaise qualité).

- 413 personnes de moins pour 1 000 (personnes) sont restées au stade de rémission de la PR après l'arrêt de l'adalimumab ou de l'étanercept, par rapport à la poursuite de l'utilisation de l'adalimumab ou de l'étanercept (différence absolue de 40%; preuves de très mauvaise qualité).

- Aucune étude n'a été identifiée sur la façon dont une diminution progressive de la dose d'anti-TNF affecte la rémission de la PR..

- Chez les personnes qui ont réduit la dose d'étanercept, les lésions articulaires sur la radiographie étaient plus prononcées de moins de 1 unité sur une échelle de 0 à 448 que chez les personnes qui ont continué à recevoir de l'étanercept (presque inchangées) (preuve de qualité modérée).

- Chez les personnes qui ont cessé d'utiliser l'étanercept, les lésions articulaires sur la radiographie étaient plus prononcées de moins de 1 unité sur une échelle de 0 à 448 que chez les personnes qui ont continué de prendre l'étanercept (presque inchangées) (preuve de qualité modérée.

- Aucune étude n'a été identifiée sur la façon dont une diminution progressive de la dose d'anti-TNF affecterait les lésions articulaires sur une radiographie..

- Les personnes qui ont réduit la dose d'étanercept n'ont présenté aucune altération fonctionnelle par rapport aux personnes qui ont continué de prendre l'étanercept (données de qualité modérée).

- Les personnes qui ont cessé de prendre l'étanercept ont connu une augmentation de 0,3 sur une échelle de 0 à 3 par rapport aux personnes qui ont continué de prendre l'étanercept (données de qualité modérée).

- Les personnes qui ont essayé de réduire progressivement la dose d'adalimumab ou d'étanercept n'ont présenté aucune altération fonctionnelle par rapport aux personnes qui ont continué de prendre l'adalimumab ou l'étanercept (données de faible qualité).

- Les personnes qui ont réduit la dose d'étanercept ont eu moins d'effets secondaires que les personnes qui ont continué de prendre l'étanercept, mais cela aurait pu arriver par hasard (preuve de qualité modérée).

- Les personnes qui ont réduit la dose d'étanercept ont eu moins de temps pour arrêter (arrêter) l'étude en raison d'effets secondaires que les personnes qui ont continué de prendre l'étanercept, mais cela peut arriver par hasard (preuves de qualité modérée).

- Les personnes qui ont cessé de prendre l'étanercept ont eu plus d'effets secondaires que celles qui ont continué de prendre l'étanercept, mais cela aurait pu arriver par hasard (preuve de qualité modérée).

- Les personnes qui ont cessé de prendre l'étanercept ont dû arrêter l'étude en raison d'effets secondaires moins souvent que les personnes qui ont continué de prendre l'étanercept, mais cela aurait pu se produire par hasard (preuve de qualité modérée).

- Aucune étude n'a été identifiée qui a examiné les effets indésirables passés chez les personnes qui tentaient de réduire progressivement la dose d'anti-TNF.

Nous pouvons conclure, principalement sur la base de preuves de qualité modérée, que la réduction de la dose d'étanercept (non guidée par l'activité de la maladie) de 50 à 25 mg par semaine, au moins après 3-12 mois de faible activité de la maladie, semble tout aussi efficace. ainsi que l'utilisation continue de la dose standard en fonction de l'activité de la maladie et des résultats fonctionnels, bien qu'une diminution de la dose induise de manière significative des différences minimes et cliniquement insignifiantes dans la progression des changements du schéma radiologique. L'arrêt (également sans adaptation à l'activité de la maladie) de l'adalimumab et de l'étanercept est inférieur à la poursuite du traitement en ce qui concerne l'activité de la maladie, les résultats radiologiques et la fonction. Une diminution progressive de la dose d'adalimumab et d'étanercept, guidée par l'activité de la maladie, semble être légèrement inférieure à la poursuite du traitement par rapport à l'activité de la maladie, sans différences de fonction. Cependant, la seule étude qui étudie cette comparaison incluait un plus petit nombre (par rapport aux prévisions) de participants.

Une mise en garde à cet examen est que les données disponibles sont limitées. De plus, l'hétérogénéité (hétérogénéité) entre les études et les choix de conception non optimaux (y compris le manque de réduction de dose et l'arrêt du traitement, guidée par l'activité d'utilisation de la maladie et l'utilisation de modèles pour évaluer la supériorité) limitent la capacité de tirer certaines conclusions. Aucune des études incluses n'a évalué les coûts de sécurité et de traitement à long terme, bien que ces facteurs soient des raisons spécifiques pour lesquelles les médecins envisagent de réduire la dose ou d'arrêter l'administration d'agents anti-TNF.

Les études futures devraient inclure d'autres agents anti-TNF; évaluation de l'activité, de la fonction et des résultats radiologiques de la maladie après une observation prolongée; et une évaluation de l'innocuité à long terme, de la rentabilité et des prédicteurs d'un titrage réussi avec réduction de la dose (titration en retour). De plus, l'utilisation d'un critère validé d'exacerbation de la maladie, de conceptions non inférieures et de gestion de l'activité de la maladie au lieu d'une réduction de dose fixe ou de l'arrêt du traitement permettrait aux chercheurs de mieux interpréter les résultats de la recherche et de résumer les informations pour la pratique clinique..

Les agents anti-TNF (inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale, TNF) sont efficaces dans le traitement des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), mais leur utilisation est associée à des effets secondaires (dépendants de la dose) et à un coût élevé. Pour éviter un sur-traitement, plusieurs essais ont évalué l'efficacité du titrage avec une réduction de dose par rapport à l'utilisation continue de la dose standard.

Évaluer les avantages et les inconvénients du titrage avec une réduction de la dose (réduction de la dose, arrêt ou réduction progressive de la dose, guidée par l'activité de la maladie) des médicaments anti-TNF (adalimumab, certolizumab pegol, étanercept, golimumab, infliximab) pour l'activité de la maladie, le fonctionnement, les coûts, la sécurité et la gravité des lésions articulaires sur la radiographie, par rapport au traitement conventionnel, chez les patients atteints de PR et de faible activité de la maladie.

Nous avons effectué une recherche dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), numéro 8, 2013; Ovid MEDLINE (de 1946 au 8 septembre 2013); EMBASE (de 1947 au 8 septembre 2013); Index des citations scientifiques (Web of Science); et les actes de conférence de l'American College of Rheumatology (de 2005 à 2012) et de la Ligue européenne contre le rhumatisme (de 2005 à 2013). Nous avons contacté les auteurs de sept études incluses pour demander des informations supplémentaires sur leurs études; cinq d'entre eux ont répondu.

Essais contrôlés randomisés (ECR) et essais cliniques contrôlés (ICC) comparant le titrage à une réduction de la dose (réduction de la dose, arrêt, réduction progressive de la dose, guidée par l'activité de la maladie) médicaments anti-TNF (adalimumab, certolizumab pegol, étanercept, golimumab, infliximab) avec traitement conventionnel / sans titration avec réduction de la dose chez les patients atteints de PR et de faible activité de la maladie.

Deux examinateurs ont indépendamment sélectionné les études, évalué le risque de biais et extrait les données..

Six ECR et un CCI (total de 1203 participants) rapportant une titration avec une dose réduite d'anti-TNF ont été inclus. Trois études (559 participants) ont rapporté une réduction de la dose d'anti-TNF par rapport à l'utilisation continue d'anti-TNF (à la même dose). Cinq études (732 participants) ont signalé l'arrêt de l'anti-TNF par rapport à l'utilisation continue d'anti-TNF (deux études ont évalué à la fois l'arrêt de l'anti-TNF et la réduction de la dose), et une étude a évalué une diminution progressive de la dose d'anti-TNF, guidée par activité de la maladie (137 participants). Ces études comprennent uniquement l'adalimumab et l'étanercept; Il n'y a pas de données contrôlées pour d'autres agents anti-TNF. Deux études étaient disponibles en texte intégral; l'un a été évalué comme présentant un faible risque de biais et l'autre comme un risque élevé. Cinq études n'étaient disponibles que sous forme d'un ou de plusieurs résumés (résumés). Étant donné que les données présentées dans ces résumés (résumés) étaient limitées, le risque de biais n'était pas clair. L'hétérogénéité clinique entre les essais était élevée.

Une réduction de la dose d'anti-TNF (données étanercept uniquement) n'a montré aucune différence statistiquement ou cliniquement significative dans l'évaluation de l'activité de la maladie dans 28 articulations (DAS28) (différence moyenne (SR) 0,10, intervalle de confiance (IC) 95% -0,11 à 0,31) (échelle de 0,9 à 8; une valeur élevée indique une détérioration de l'activité de la maladie). La proportion de participants qui ont maintenu une faible activité de la maladie était légèrement inférieure parmi les participants recevant des doses réduites d'agents anti-TNF (rapport de risque (RR) 0,87, IC à 95% de 0,78 à 0,98, différence de risque absolue (AJR) ) 9%). Le résultat radiographique était légèrement pire, mais il n'était pas cliniquement significatif par rapport à la poursuite de l'utilisation d'anti-TNF (CP 0,11, IC à 95% de 0,08 à 0,14) (échelle de 0 à 448; un score élevé indique un résultat plus prononcé). dommages articulaires). La fonction ne diffère pas statistiquement entre une dose plus faible d'anti-TNF et une utilisation continue (à la même dose) (CP 0,10, IC à 95% de 0,00 à 0,20) (échelle de 0 à 3; une valeur élevée indique un mauvais fonctionnement ) La reprise de l'utilisation des anti-TNF après échec avec réduction de dose a montré un risque d'exacerbation persistante de la maladie de 5%. Données sur le nombre d'événements indésirables graves (SNN) (RR 0,58, IC à 95% de 0,23 à 1,45, RDA -2%) et les abandons dus aux événements indésirables (AE) (RR 0,57, 95% Les IC de 0,17 à 1,92, APP - 1%) n'étaient pas concluants. La plupart des résultats étaient basés sur des preuves de qualité moyenne..

Les participants qui ont cessé d'utiliser des anti-TNF (données d'adalimumab et d'étanercept) avaient un taux de sédimentation (ESR) DAS28 (DAS28-érythrocytes) supérieur à la moyenne: CP 1,10, IC à 95% de 0,86 à 1,34) et DAS28-C- protéine réactive (CRP): CP 0,57 IC à 95% de -0,09 à 1,23) et moins susceptible de maintenir un état de faible activité de la maladie (RR 0,43, IC à 95% de 0,27 à 0,68, APP 40% ) De plus, les résultats radiologiques et fonctionnels sont pires après l'arrêt de l'utilisation d'anti-TNF (CP 0,66, IC à 95% de 0,63 à 0,69 et CP 0,30, IC à 95% de 0,19 à 0,41, respectivement). Données sur le nombre de SNA (RR 1,26, IC à 95% de 0,61 à 2,63, RDA 2%) et les abandons dus aux EI (RR 0,72; IC à 95% de 0,23 à 2,24, RDA - 1%) n'étaient pas convaincants. La plupart des résultats étaient basés sur des preuves de qualité moyenne..

Une étude comparant une diminution progressive de la dose d'anti-TNF, guidée par l'activité de la maladie (données d'adalimumab et d'étanercept) n'a rapporté aucune différence statistiquement significative dans les résultats fonctionnels (CP 0,20, IC à 95% de -0,02 à 0,42). Une activité moyenne de la maladie significativement plus élevée a été trouvée chez les participants avec une diminution progressive de la dose d'anti-TNF à la fin de l'étude (SR 0,50, IC à 95% de 0,11 à 0,89). Le texte intégral de ce test n'était pas disponible pour cette revue. Aucun autre résultat majeur (important) n'a été signalé. Tous les résultats étaient basés sur des preuves de faible qualité..

Facteur de nécrose tumoral

Facteur de nécrose tumorale (TNF): détermination du TNF; la valeur du TNF; traitement avec des médicaments anti-TNF; compter sur la sécurité pour une plus grande efficacité

Le facteur de nécrose tumorale (TNF) - (TNF-alpha, ou cachectine), est une protéine non glycosylée. Le nom TNF vient de son activité antitumorale.

Effets:

  • Le TNF est synthétisé par des macrophages activés et a un effet cytotoxique, des effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires.
  • Le TNF est impliqué dans l'immunité antivirale, antitumorale et de transplantation.
  • En ce qui concerne certaines tumeurs, le TNF a un effet cytostatique et cytolytique..
  • Le TNF stimule les macrophages.
  • À des concentrations élevées, le TNF est capable d'endommager les cellules endothéliales et d'augmenter la perméabilité microvasculaire, provoquant l'activation du système hémostatique et du complément, suivie de l'accumulation de neutrophiles et de la microthrombose intravasculaire (DIC).
  • L'effet du TNF s'étend au métabolisme lipidique, à la coagulation, à la sensibilité à l'insuline et à l'état de l'endothélium, ainsi qu'à un certain nombre d'autres fonctions.
  • Le TNF inhibe la croissance des cellules tumorales et régule un certain nombre de processus métaboliques, ainsi que l'activité de la réponse immunitaire aux agents infectieux, ce qui ne permet pas l'utilisation incontrôlée de médicaments anti-TNF et soulève des questions sur leur sécurité.
Sur la figure: Le mécanisme de développement des troubles de la clairance mucociliaire dans la BPCO avec TNF-alpha

Quels sont les mécanismes de l'effet antitumoral du TNF:

  • Le TNF a un effet ciblé sur une cellule maligne via les récepteurs du TNF, provoquant la mort cellulaire programmée ou inhibant le processus de division; stimule également la production d'antigènes dans la cellule affectée;
  • stimule la nécrose tumorale "hémorragique" (mort des cellules cancéreuses).
  • blocage de l'angiogenèse - suppression du processus de prolifération des vaisseaux tumoraux, dommages aux vaisseaux de la tumeur sans nuire aux vaisseaux sains.

Caractéristiques de l'effet antitumoral du TNF:

  • Le TNF n'affecte pas toutes les cellules tumorales; les cellules résistantes aux cytotoxiques produisent elles-mêmes du TNF endogène et du facteur de transcription nucléaire actif NF-kB.
  • un certain nombre de cellules présentent un effet dose-dépendant du TNF, l'utilisation combinée du TNF et des cytokines IFN-gamma dans de nombreux cas donne un effet beaucoup plus prononcé qu'avec l'un de ces médicaments
  • Le TNF affecte les cellules tumorales chimiquement résistantes, et une thérapie à base de TNF en combinaison avec la chimiothérapie peut tuer efficacement les cellules affectées.


Diagnostique:

Le contenu de TNF est réduit lorsque:
Le contenu de TNF est augmenté avec:
Étude:
  • immunodéficiences primaires et secondaires;
  • sida
  • infections virales graves;
  • brûlures graves, blessures;
  • traitement avec cytostatiques, immunosuppresseurs, corticostéroïdes.
  • DIC;
  • état septique;
  • maladies infectieuses;
  • les maladies allergiques et auto-immunes;
  • crise de rejet des organes des donneurs chez les receveurs;
  • maladies oncologiques.
Préparation à l'étude: le matin à jeun
Matériel: sérum
Méthode: IFA
Appareil - Microlab Star ELISA.
Norme: jusqu'à 87 pkg / ml
Valeurs de référence: 0 - 8,21 pg / ml.

L'interprétation des données
Augmentation de la concentrationBaisse de concentration
  1. Sepsis (le contenu peut être de type phase - une augmentation au début et une diminution avec une infection prolongée prononcée en raison de l'épuisement des mécanismes de protection).
  2. Choc septique.
  3. DIC.
  4. Maladies allergiques.
  5. Période initiale chez les personnes infectées par le VIH.
  6. Obésité.
  7. Dans la période aiguë de diverses infections.
  1. Infections virales graves et prolongées.
  2. Maladies oncologiques.
  3. sida.
  4. Conditions d'immunodéficience secondaire.
  5. Blessures, brûlures (graves).
  6. Myocardite.
  7. Prendre des médicaments: immunosuppresseurs, cytostatiques, corticostéroïdes.

Quelle est l'importance des fonctions du TNF dans le corps humain?

Le TNF joue un rôle important dans la protection immunologique du corps humain contre les infections et le contrôle de la croissance tumorale. Sur la base des données d'environ 3 500 patients traités par des anticorps anti-TNF (Infliximab-Remicade et Adalimumab-Humira), l'étude a montré que l'inhibition du TNF chez ces patients augmentait les infections graves de 2 fois et la croissance tumorale de 3,3 fois.


Les mécanismes d'influence du TNF suivants sont distingués:

  1. Effet cytotoxique sur les cellules tumorales et les cellules infectées par des virus.
  2. Stimule la formation d'autres substances actives - leucotriènes, prostaglandines, thromboxane.
  3. Il a des effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires (lors de l'activation des macrophages et des neutrophiles).
  4. Augmentation de la perméabilité des membranes.
  5. Renforcement de la résistance à l'insuline (effet conduisant au développement d'une hyperglycémie, probablement due à l'inhibition de l'activité de la tyrosine kinase du récepteur de l'insuline, ainsi qu'à la stimulation de la lipolyse et à une augmentation de la concentration en acides gras libres).
  6. Dommages à l'endothélium vasculaire et augmentation de la perméabilité capillaire.
  7. Activation du système hémostatique.


La valeur de la définition du TNF:

Le TNF joue un rôle important dans la pathogenèse et le choix de la thérapie pour diverses pathologies: choc septique, maladies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde), endométriose, lésions cérébrales ischémiques, sclérose en plaques, démence chez les patients atteints du SIDA, pancréatite aiguë, neuropathies, lésions hépatiques alcooliques, rejet de greffe. Le TNF est considéré comme l'un des marqueurs importants des dommages au parenchyme hépatique et, avec d'autres cytokines, a une valeur diagnostique et pronostique dans le traitement de l'hépatite C.

Un taux élevé de TNF dans le sang indique une insuffisance cardiaque chronique sévère. L'exacerbation de l'asthme bronchique est également associée à une augmentation de la production de TNF.

Indications aux fins de l'analyse de la détermination du niveau de TNF:

  • Étude approfondie du statut immunitaire en cas de maladies aiguës aiguës, chroniques, infectieuses et auto-immunes.
  • Oncologie.
  • Blessures et brûlures mécaniques graves.
  • Lésions athérosclérotiques des vaisseaux cérébraux et cardiaques.
  • Polyarthrite rhumatoïde et collagénoses.
  • Pathologie pulmonaire chronique.

Activité des lymphocytes T CD4 de l'inflammation

Pour certaines bactéries (pathogènes de la tuberculose, de la lèpre, de la peste), les macrophages sont "l'habitat". Une fois dans le phagolysosome à la suite de la phagocytose, les agents pathogènes deviennent protégés à la fois des anticorps et des lymphocytes T cytotoxiques.

Supprimant l'activité des enzymes lysosomales, ces bactéries se multiplient activement à l'intérieur de la cellule et deviennent ainsi la cause d'un processus infectieux aigu. Ce n'est pas un hasard si les maladies citées en exemple sont classées comme infections particulièrement dangereuses..

Dans cette situation plutôt complexe dans le corps, cependant, il existe des forces qui empêchent la propagation des agents pathogènes, et elles sont principalement associées aux lymphocytes T CD4 de l'inflammation.

La participation de ce type de lymphocytes à l'organisation de la réponse immunitaire est réalisée par l'activation des macrophages. Les macrophages activés font non seulement face aux agents pathogènes intracellulaires, mais acquièrent également dans certains cas des propriétés supplémentaires qui ne sont pas associées à une action antibactérienne, par exemple, la capacité de détruire les cellules cancéreuses.

Deux signaux sont nécessaires pour activer les macrophages.

Le premier d'entre eux est l'interféron-gamma (IF-gamma). Il s'agit de la cytokine la plus caractéristique produite par les cellules T CD4 d'inflammation. Les lymphocytes T auxiliaires ne sécrètent pas cette cytokine et ne peuvent pas activer les macrophages de la manière habituelle..

Le second signal d'activation des macrophages est le TNF-alpha de surface, qui est induit à l'expression après que les cellules T ont reconnu l'inflammation de l'immunogène sur la membrane des macrophages. Les anticorps dirigés contre le TNF-alpha annulent l'action du deuxième signal.

Les lymphocytes T cytotoxiques deviennent actifs immédiatement après la reconnaissance de l'antigène, réalisant la capacité potentielle de l'appareil moléculaire à détruire les cellules cibles par apoptose ou nécrose. En revanche, les lymphocytes T CD4 d'inflammation, après avoir reconnu l'antigène à la surface des macrophages, passent des heures à synthétiser des médiateurs de novo qui activent les macrophages. Les cytokines nouvellement synthétisées recueillies dans les microvésicules pénètrent dans les macrophages au site de contact avec les cellules T. Une telle voie directe, comme dans le cas des lymphocytes T cytotoxiques, est la plus économique et la plus fonctionnelle, car elle n'affecte pas les cellules voisines non infectées..

Dans les macrophages activés par contact avec les cellules T de l'inflammation et à la suite de la sécrétion d'IF-gamma, une série de changements biochimiques sont initiés qui confèrent à ces cellules de fortes propriétés antibactériennes.

Figure: Activité fonctionnelle des lymphocytes T CD4 inflammatoires. La cible principale de l'action de l'inflammation des lymphocytes T CD4 est les macrophages infectés. À la suite de la reconnaissance du complexe immunogène sur les macrophages CD4, les cellules T inflammatoires expriment le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha) à leur surface et améliorent la production d'interféron-gamma (IF-gamma). L'action combinée des cytokines fournit une formation plus efficace de phagolysosomes, l'accumulation de radicaux oxygène et d'oxyde nitrique avec des propriétés bactéricides, une expression accrue des molécules du CMH de classe II et une production accrue de facteur de nécrose tumorale alpha. Une telle activation des processus biochimiques dans les macrophages contribue non seulement à la destruction intracellulaire des bactéries, mais détermine également l'inclusion supplémentaire des cellules T dans la réponse immunitaire

Dans les conditions d'interaction des macrophages avec les cellules T de l'inflammation, une fusion plus efficace des phagosomes qui ont capturé les bactéries est observée avec les lysosomes - les gardiens des enzymes protéolytiques qui détruisent les pathogènes intracellulaires. Le processus de phagocytose s'accompagne de la soi-disant explosion d'oxygène - la formation de radicaux oxygène et d'oxyde nitrique avec une activité bactéricide.

Dans des conditions de costimulation de TNF-alpha et IF-gamma, ce processus est beaucoup plus actif. De plus, les macrophages activés améliorent l'expression des molécules du CMH de classe II et du récepteur TNF-alpha, ce qui conduit à l'implication de cellules T naïves supplémentaires. Cet ensemble d'événements fournit une barrière assez forte contre les agents pathogènes intracellulaires..

Les lymphocytes T de l'inflammation interagissant avec les macrophages contribuent non seulement à l'amélioration des processus biochimiques intramacrophages, mais en même temps, ils sont eux-mêmes activés et agissent comme organisateurs de la réponse immunitaire multilatérale à l'antigène.

Le processus infectieux provoqué par la reproduction d'agents pathogènes reflète la lutte de deux forces - l'agent pathogène lui-même et le système immunitaire de l'hôte. Par exemple, l'agent pathogène de la peste Yersenia pestis a la capacité d'induire la synthèse de la protéine I hautement polymérisée, qui commence à s'exprimer sur la paroi cellulaire à un pH acide.

La thérapie anti-TNF est-elle vraiment caractérisée par un risque accru de développer des processus infectieux sévères?

Un risque accru de développer des infections, y compris la tuberculose, est le principal sujet de discussion lors de l'examen de l'innocuité des inhibiteurs du TNF. Les études antérieures sur le traitement anti-TNF n'ont pas révélé d'augmentation significative de l'incidence des infections graves, bien que des preuves aient été trouvées pour indiquer cette possibilité. L'analyse des données du registre biologique allemand a révélé une augmentation du double du risque d'infections graves. Dans des études ultérieures, la dépendance du degré de risque par rapport au temps a également persisté. Une explication possible de cette dépendance est l'hypothèse selon laquelle le degré de risque est provoqué par une diminution de la dose de glucocorticoïdes avec l'efficacité des médicaments anti-TNF, une diminution de la gravité de la maladie et une diminution du nombre de patients sensibles (chez les patients à haut risque, des infections se sont produites tôt, au début du traitement, à la suite de quoi le traitement a été annulé, en raison du fait que le traitement ne s'est poursuivi qu'avec une cohorte de patients à faible risque d'infection).

Dans une étude de Grijalva et al. l'incidence absolue des infections dans le groupe comparatif de patients était beaucoup plus élevée que dans d'autres études de patients recevant des médicaments qui modifient le cours de la polyarthrite rhumatoïde.

Contre-indications:
Le traitement anti-TNF ne doit pas être prescrit aux patients affaiblis, ainsi que ceux qui ont déjà souffert d'une maladie infectieuse, car dans ces deux cas, ils présentent un risque élevé d'infection.

L'effet antitumoral du TNF améliore la combinaison du TNF avec l'IFN-gamma

La protéine de fusion modifiée facteur α de la nécrose tumorale-thymosine-a1 (TNF-T) a un fort effet immunostimulant. Selon le spectre et l'activité de l'action sur les cellules tumorales, la préparation de TNF-T n'est pas inférieure, et sur certaines tumeurs, elle dépasse le TNF humain. Dans le même temps, le TNF-T présente une toxicité globale 100 fois inférieure à celle du TNF, ce qui est confirmé par les essais cliniques menés au Centre de recherche scientifique russe. N. N. Blokhin (Moscou) et l'Institut de recherche en oncologie du nom de N.N. Petrova (Saint-Pétersbourg). Pour la première fois au monde, la clinique a confirmé que l'ajout de thymosine-a1 au TNF diminuait sa toxicité générale et lui conférait de nouvelles propriétés..

Médicaments améliorant le coronavirus nommés: inhibiteurs de l'ECA, ARB, AINS

La prise d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et de bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine (ARA) II, recommandée en particulier pour les personnes âgées atteintes de maladies cardiovasculaires, augmente la probabilité de contracter le coronavirus du SRAS-CoV-2 chez ces personnes. L'étude correspondante a été publiée dans le Journal of Travel Medicine, selon l'Université de Louisiane (USA)..

L'étude affirme que les perfusions intraveineuses de ces médicaments peuvent être particulièrement dangereuses car elles entraînent une augmentation du nombre de récepteurs cellulaires ACE 2 dans le système circulatoire pulmonaire humain, qui, en cas d'infection par COVID-19, lie également les protéines SARS-CoV-2.

Ainsi, les inhibiteurs de l'ECA et les ARA peuvent augmenter la propagation du SRAS-CoV-2 chez l'homme. "Parce que les patients recevant des inhibiteurs de l'ECA et des ARA auront un nombre accru de récepteurs ACE 2 dans leurs poumons, ils peuvent être à risque accru de conséquences graves de la maladie en raison d'infections causées par le SRAS-CoV-2", indique le document..

Cette hypothèse, selon l'étude, est confirmée par l'histoire de 1099 patients atteints de COVID-19 qui ont été traités en Chine du 11 décembre 2019 au 29 janvier 2020..

En mars, des scientifiques chinois ont rapporté que le SRAS-CoV-2 envahit les cellules en se liant au récepteur CD147 à leur surface. Le même mois, Izvestia, citant une étude de scientifiques chinois, a rapporté que le coronavirus est le plus dangereux pour les personnes souffrant de maladies cardiovasculaires..

Le virus COVID19 pénètre dans la cellule alvéolaire pulmonaire via le récepteur ECAII. Quand il se lie à lui, il le surexprime et tue la cellule alvéolaire.

Les personnes qui prennent des antihypertenseurs, tels que l'antiECA et, en particulier, l'anti-ECAII, ont une surexpression sévère du récepteur, de sorte qu'elles sont plus sensibles aux infections et que l'infection est plus grave.

Les cas graves de jeunes sont des patients qui ont pris un anti-inflammatoire au début de la maladie! L'aspirine, l'ibuprofène, le naproxène, le voltarène (diclofénac), etc. doivent être évités, car ils contribuent aux formes sévères. Vous ne devez prendre que du paracétamol.

Ne prenez pas d'ibuprofène ou de médicaments anti-inflammatoires si vous soupçonnez Covid-19.

En France, 4 cas graves de jeunes sans pathologie antérieure ont un apport commun en ibuprofène.

Cela semble rendre l'infection beaucoup plus rapide..

Vous ne devez pas prendre de l'ibuprofène, de la motrine, de l'advil et de l'aspirine pour des symptômes de grippe ou de fièvre..

En Italie et en France, ils ont constaté que les personnes décédées de Covid-19 prenaient de l'ibuprofène, ce qui provoque une augmentation de la pneumonie virale 5 fois ou plus.

Quiconque présente des symptômes accepte uniquement et exclusivement:

"Paracétamol" (sauf, bien sûr, la recette) et buvez beaucoup d'eau et très souvent (si possible, sirotez toutes les 15 minutes)

Ne prenez pas ce qui suit "si nous avons des symptômes"!

Pas d'AINS. Aucun "analgésique" contenant du tramadol.

Voici une liste si vous avez des questions:

1) Ibuprofène (comprend Espidifen, Neobrufen, Algiasdin, Saetil, (Dalsy, Algidrin et Junifen chez les enfants)

2) naproxène (comprend Antalgin, Naprozin, Lundiran, Moomen)

3) Dekketoprofen (comprend Enantum, Adolkir, Ketess, Quiralam et Zaldiar)

En général, les AINS causeront des problèmes respiratoires et, en plus du coronavirus, une image très sérieuse peut être obtenue..

Ni les "analgésiques opiacés" comme:

1) Tramadol (comprend Adolonta, Capdol, Captor, Clanderon, Dolpar, Enaplus, Geotradol, Paxiflas, Pazital, Tioner, Tracimol, Tradonal, Zaldiar et Zitram)

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Facteur de nécrose tumorale: médicaments

Dimanche 03 juin 2018 18h50 + dans la boîte de devis

Le facteur de nécrose tumorale (TNF) est une protéine spécifique du groupe des cytokines - des substances de type hormonal produites par le système immunitaire. Il suscite un grand intérêt pour la médecine en raison de ses propriétés - la capacité de provoquer la mort cellulaire (nécrose) du tissu intratumoral. Il s'agit d'une véritable percée en médecine, permettant l'utilisation de médicaments contenant du TNF pour le traitement du cancer.

Histoire de découverte

Au début du 20e siècle, un schéma a été découvert dans la pratique médicale: chez certains patients, il y avait une diminution et / ou disparition des formations tumorales après avoir subi une infection. Après cela, le chercheur américain William Coley a commencé à administrer délibérément aux patients cancéreux des préparations contenant un principe infectieux (les bactéries et leurs toxines).

La méthode n'a pas été jugée efficace, car elle avait un fort effet toxique sur le corps du patient. Mais ce fut le début d'un certain nombre d'études qui ont conduit à la découverte d'une protéine appelée facteur de nécrose tumorale. La substance détectée a provoqué la mort rapide de cellules malignes implantées sous la peau de souris expérimentales. Un peu plus tard, du TNF pur a été isolé, ce qui a permis de l'utiliser à des fins de recherche..

Cette découverte a contribué à une véritable percée dans le traitement du cancer. Auparavant, à l'aide de cytokines protéiques, seules certaines formations oncologiques étaient traitées avec succès - mélanome cutané, cancer du rein. Mais une avancée significative dans cette direction a été rendue possible par l'étude des propriétés du facteur de nécrose tumorale. Les médicaments basés sur celui-ci sont inclus dans la procédure de chimiothérapie.

Mécanisme d'action

Le facteur de nécrose tumorale agit sur une cellule cible spécifique. Il existe plusieurs mécanismes d'action:

-- Grâce à des récepteurs TNF spéciaux, un mécanisme à plusieurs étapes est lancé - la mort cellulaire programmée (apoptose). Cette action est appelée cytotoxique. Dans ce cas, soit une disparition complète du néoplasme est observée, soit une diminution de sa taille.

-- Par violation ou arrêt complet du cycle cellulaire. La cellule cancéreuse devient incapable de division et la tumeur cesse de croître. Cette action est appelée cytostatique. Habituellement, la tumeur cesse de croître ou diminue de taille..

-- En bloquant la formation de nouveaux vaisseaux du tissu tumoral et les dommages aux capillaires existants. Une tumeur, dénuée de nutrition, nécrosant, diminue et disparaît.

Il existe des situations où les cellules cancéreuses peuvent être insensibles aux médicaments administrés en raison de mutations. Ensuite, les mécanismes ci-dessus ne se produisent pas.

Utilisation en médecine

Le facteur de nécrose tumorale est utilisé dans la thérapie dite des cytokines - traitement avec des protéines spécifiques produites par les cellules sanguines responsables de l'immunité. La procédure est possible à n'importe quel stade du processus tumoral et n'est pas contre-indiquée pour les personnes atteintes de pathologies concomitantes - cardiovasculaires, rénales et hépatiques. Le facteur de nécrose tumorale recombinant est utilisé pour réduire la toxicité..

Le traitement aux cytokines est un domaine nouveau et en développement progressif en oncologie. De plus, l'utilisation du TNF est considérée comme la plus efficace. Cette substance étant hautement toxique, elle est utilisée par la soi-disant perfusion régionale. La méthode consiste à isoler un organe ou une partie du corps infecté par une tumeur à l'aide d'un équipement spécial de la circulation sanguine générale. Ensuite, la circulation sanguine avec le TNF administré est démarrée artificiellement..

Dans la pratique médicale, le facteur de nécrose tumorale est utilisé avec prudence. Un certain nombre d'études prouvent que le TNF est un élément clé dans le développement de la septicémie, choc toxique. La présence de cette protéine a augmenté la pathogénicité des infections bactériennes et virales, ce qui est particulièrement dangereux en présence du VIH chez le patient. Il a été prouvé que le TNF est impliqué dans l'apparition de maladies auto-immunes (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde) dans lesquelles le système immunitaire prend par erreur les tissus et les cellules de votre corps pour des corps étrangers et les endommage.

Pour minimiser les effets toxiques élevés, les mesures suivantes doivent être observées:

-- utiliser uniquement localement sur le site de formation de tumeurs;

-- combiné avec d'autres médicaments;

-- travailler avec des protéines TNF mutantes moins toxiques;

-- des anticorps neutralisants sont administrés.

Ces circonstances forcent l'utilisation limitée du facteur de nécrose tumorale. Le traitement doit être bien organisé..

Un test sanguin n'enregistre pas le TNF dans un corps sain. Mais son niveau augmente fortement avec les maladies infectieuses, lorsque les toxines du pathogène pénètrent dans la circulation sanguine. Ensuite, il peut être contenu dans l'urine. Le facteur de nécrose tumorale dans le liquide articulaire suggère une polyarthrite rhumatoïde.

En outre, une augmentation de cet indicateur indique des réactions allergiques, des maladies oncologiques et est un signe de rejet d'organes de donneurs transplantés. Il existe des preuves qu'une augmentation de cet indicateur peut indiquer des maladies non transmissibles, par exemple l'insuffisance cardiaque, l'asthme bronchique.

Avec diverses immunodéficiences (y compris le SIDA) et des maladies virales graves, ainsi que des blessures et des brûlures, des conditions sont créées qui réduisent le facteur de nécrose tumorale. Un médicament immunosuppresseur aura un effet similaire..

Les médicaments à base de TNF sont appelés médicaments ciblés - ils peuvent agir sur une molécule de cellule cancéreuse spécifique, provoquant la mort de cette dernière. De plus, l'effet sur les autres organes reste minime, ce qui réduit la toxicité du facteur de nécrose tumorale. Les médicaments à base de TNF sont utilisés à la fois indépendamment (monothérapie) et en combinaison avec d'autres agents.

Aujourd'hui, il existe plusieurs fonds basés sur TNF, à savoir:

-- Le NGR-TNF est un médicament étranger dont l'ingrédient actif est un dérivé du TNF. Il peut endommager les vaisseaux de la tumeur et la priver de nutrition.

--Alnorin est un développement russe. Très efficace en combinaison avec des interférons.

"Refnot" - un nouveau médicament russe, contient du facteur de nécrose tumorale et de la thymosine-alpha 1. Sa toxicité est extrêmement faible, mais son efficacité est égale au TNF naturel et la dépasse même en raison de l'effet immunostimulant. Le médicament a été créé en 1990. Il a passé avec succès tous les essais cliniques nécessaires et n'a été enregistré qu'en 2009, ce qui a donné l'autorisation officielle pour le traitement des néoplasmes malins..

L'auto-administration de tout médicament basé sur le facteur de nécrose tumorale est strictement interdite. Le traitement du cancer est un processus d'organisation complexe qui se déroule exclusivement sous la supervision d'un spécialiste.

Optimisation du traitement des maladies inflammatoires de l'intestin

Avec la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, il est important d'optimiser autant que possible chaque schéma thérapeutique et de ne pas simplement remplacer les médicaments en l'absence de réponse clinique positive au traitement ou à sa perte. Au lieu de simplement répondre à l'aggravation des symptômes cliniques et des changements de médicaments ultérieurs, il est important de documenter la présence d'une inflammation persistante à l'aide de biomarqueurs ou d'endoscopie pour prendre directement les bonnes décisions cliniques..

La liste des médicaments disponibles pour le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin ne cesse de s'allonger et nombre d'entre eux visent différentes voies d'inflammation. Comme dans la pratique désormais courante dans le traitement du cancer, le patient doit être vérifié pour une tendance génétique à répondre au médicament avant le traitement. Une analyse génétique et des biomarqueurs préliminaires devraient être utilisés pour trouver le «bon médicament pour un patient particulier», et non l'approche algorithmique actuelle utilisée dans le traitement des maladies chroniques de l'intestin.

Aminosalicylates

Les 5-aminosalicylates (5-ASA) sont efficaces pour introduire et maintenir une rémission dans le cours modéré de la colite ulcéreuse. Les 5-ASA ont des propriétés anti-inflammatoires pluripotentes pour la muqueuse et inhibent également: la cyclooxygénase, la lipoxygénase, le facteur nucléaire Kappa B, le facteur d'activation plaquettaire, l'interleukine -1 et les lymphocytes B. Les 5-ASA oraux comprennent les mésalamines: Asacol HD, Pentasa, Lialda et Apriso, l'olsalazine (Dipentum), le balsalazide (Colazal) et le Colazide (Almillall). Les 5-ASA topiques comprennent des suspensions de mésalamines Rowasa et de suppositoires Canasa. Les 5-aminosalicylates sont rapidement absorbés dans l'intestin grêle, mais mal absorbés dans le côlon, ce qui nécessite des compositions médicamenteuses à libération lente, y compris des mécanismes dépendant du pH, souvent associées à des revêtements à base d'humidité tels que l'éthylcellulose.

En revanche, la sulfasalazine, l'olsalazine et le balsalazide utilisent une liaison azoïque entre les 5-aminosalicylates et un «support» tel que le sulfapyridi. La liaison azoïque est rompue par les bactéries du côlon, empêchant ainsi l'absorption proximale. Les 5-aminosalicylates peuvent également être délivrés directement dans le rectum s'ils sont formulés sous forme de suppositoire, de mousse ou de suspension.

Utilisation clinique des aminosalicylates dans le traitement de la CU

Les 5-aminosalicylates sont un traitement de première intention pour les patients présentant une évolution modérée de la colite ulcéreuse. L'utilisation rectale des mésalamines est supérieure aux stéroïdes systémiques dans le diagnostic de la colite ulcéreuse distale, tant que le médicament peut être administré à la section proximale. Tous les aminosalicylates, y compris la sulfasalazine, sont également efficaces jusqu'à ce que des doses similaires de mésalamine soient prescrites. Les premières études avec la sulfasalazine (40% du poids moléculaire des 5-aminosalicylates (5-ASA)) ont démontré une réponse à la dose à une dose orale acceptable divisée de 4 g fournissant 1,6 g de 5-ASA pour initier l'induction de la rémission.

Dans une méta-analyse de 10 essais contrôlés randomisés, une «dose élevée» de 5-ASA, 2,5 g ou plus, était significativement plus efficace qu'une «dose standard» de 2 à 2,5 g de mésalazine pour obtenir une rémission. La 5-ASA standard et à forte dose, soit plus de 2 g par jour, était plus efficace pour induire une rémission et prévenir les rechutes que la 5-mésalazine à faible dose, moins de 2 g par jour. La combinaison du 5-ASA oral avec des lavements locaux est supérieure au 5-ASA oral pour induire et maintenir une rémission dans la colite ulcéreuse. Une surveillance thérapeutique continue avec des aminosalicylates n'est pas requise, mais néanmoins, l'urée et la créatinine doivent être vérifiées périodiquement, car de rares cas de néphrite interstitielle idiosyncrasique ont été rapportés avec le 5-ASA. Le composant sulfapyridine de la sulfasalazine peut provoquer des effets secondaires liés à la sulfamine, notamment des allergies, une anémie hémolytique ou diverses anomalies du sperme.

Pour résumer, le 5-ASA est la base du traitement de la colite ulcéreuse modérée et est efficace pour induire et maintenir une rémission. La thérapie combinée par voie orale et topique par la mésalamine est plus efficace qu'une simple thérapie orale. Une dose quotidienne unique est aussi efficace qu'une dose quotidienne divisée, ce qui peut être préférable pour le patient. Il est recommandé de surveiller périodiquement la fonction rénale pour éviter une insuffisance rénale chronique due à de rares cas de cystite interstitielle idiosyncrasique.

Corticostéroïdes

Les corticostéroïdes modulent la réponse immunitaire de l'organisme en interagissant avec les récepteurs des glucocorticoïdes dans les noyaux cellulaires. Les corticostéroïdes ont pour principales fonctions d'interférer avec l'expression de la molécule d'adhésion et d'empêcher ensuite la migration des cellules inflammatoires dans le tractus gastro-intestinal. Les corticostéroïdes régulent à la baisse la production de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-1 et l'IL-6, le facteur nucléaire kappa B (NFKB) et le facteur de nécrose tumorale TNF alpha.

Les corticostéroïdes peuvent être administrés par voie orale (prednisone, prednisolone, budésonide et dipropionate de béclométhasone), par voie rectale (acétate de cortisone et budésonide) ou parentérale (méthylprednisolone, hydrocortisone ou dexaméthasone). Le budésonide est un corticostéroïde synthétique non systémique plus puissant avec un métabolisme hépatique de premier passage étendu..

Les corticostéroïdes sont utilisés depuis plus de 60 ans pour induire une rémission clinique dans la colite ulcéreuse aiguë et la maladie de Crohn. Un petit nombre d'études posologiques ont été menées, qui ont révélé que chez les patients ambulatoires atteints de colite ulcéreuse active, 40 mg de prednisone orale quotidienne fournit une plus grande efficacité par rapport à 20 mg. À une dose de 40 mg, les effets secondaires sont moins prononcés par rapport à 60 mg.

La prednisone et la méthylprednisolone sont préférées à l'hydrocortisone pour minimiser les effets minéralocorticoïdes côte à côte, y compris la rétention de sodium et, par conséquent, les liquides organiques et une baisse des niveaux de potassium. Il n'y a aucune preuve que des doses plus élevées de corticostéroïdes supérieures à 1 mg kg de prednisone améliorent les résultats. Il n'y a pas eu non plus d'études crédibles et de haute qualité évaluant la posologie des corticostéroïdes dans les maladies inflammatoires de l'intestin. Une dose initiale typique de prednisone est d'environ 40 mg, cependant, des doses plus élevées de prednisone / prednisolone peuvent donner des taux équivalents ou légèrement plus élevés de réponse positive, mais également augmenter le risque de complications infectieuses.

Les budésonides sont efficaces pour induire une rémission de la CU. La mousse de budésonide induit une rémission chez les patients atteints de proctite ulcéreuse légère à modérée et de proctosigmoïdite lorsqu'elle est administrée deux fois par jour pendant 2 semaines, puis une fois par jour pendant 4 semaines.

Budésonide oral, efficace pour obtenir une rémission clinique et endoscopique de la CU légère à modérée à une dose de 9 mg pendant 8 semaines. Bien qu'il soit intéressant de noter que le taux de rémission global, bien que statistiquement significatif par rapport au placebo, était faible, seulement 17,7%. Il a également été démontré que le budésonide à enrobage entérique, qui libère le médicament dans l'iléon terminal et le côlon droit, est supérieur au placebo pour obtenir une rémission dans la maladie de Crohn légère à modérée à une dose de 9 mg par jour. Une dose unique de budésonide est aussi efficace que trois fois par jour.

Cependant, les corticostéroïdes standard, y compris la prednisone, la prednisone et le dipropionate de béclométhasone, ont dépassé le budésonide, dose quotidienne de 9 mg, pour obtenir une rémission dans la maladie de Crohn active. Les effets secondaires négatifs des corticostéroïdes comprenaient, mais sans s'y limiter, l'intolérance au glucose, l'hypertension, la suppression de la fonction surrénale, la prise de poids, l'acné, les sillons cutanés, les infections opportunistes et l'ostéoporose. Cela élimine l'utilisation à long terme de glucocorticoïdes systémiques dans le traitement de la CU et de la maladie de Crohn. Les corticostéroïdes ne peuvent être utiles que pour le traitement à court terme de la maladie inflammatoire de l'intestin au stade aigu. Il n'y a pas non plus de données montrant la supériorité d'un glucocorticoïde oral standard sur un autre (prednisone, prednisone méthylprednisolone et hydrocortisone).

Thiopurines

L'azathioprine, la mercaptopurine et la thioguanine sont des antagonistes des purines de l'ADN et de l'ARN, entraînant des dommages à l'ADN, l'arrêt du cycle cellulaire, l'apoptose, la cytotoxicité et l'immunosuppression. L'azathioprine est convertie en mercaptopurine par un processus dépendant du glutathion. La mercaptopurine est catabolisée avec la 6-méthylmercaptopurine, un composé cliniquement inactif associé à la transaminite hépatique, à l'aide de l'enzyme thiopurine S-méthyltransférase. Après plusieurs étapes enzymatiques, la mercaptopurine est métabolisée en nucléotide cliniquement actif, la 6-thioguanine. Des niveaux élevés de thioguanine peuvent provoquer une myélosuppression et une toxicité hépatique, y compris une hyperplasie régénérative nodulaire et une maladie veino-occlusive.

Selon les résultats de plusieurs essais cliniques menés chez des patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse, une posologie de 2 à 2,5 mg / kg / jour pour l'azathioprine et de 1 à 1,5 mg / kg / jour pour la mercaptopurine a été recommandée. Des doses plus faibles doivent être étroitement surveillées chez les patients ayant une faible activité enzymatique TPMT..

En raison de la lenteur de son action et de son efficacité limitée à court terme, la monothérapie à la thiopurine n'est pas recommandée pour l'induction d'une rémission dans la maladie de Crohn et la CU. L'utilisation de thiopurines est plus efficace pour les patients déjà en rémission utilisant des corticostéroïdes, auquel cas les thiopurines facilitent la thérapie de rémission sans stéroïdes et sans entretien. De plus, les thiopurines ont été utilisées en combinaison avec des agents biologiques pour réduire l'immunogénicité et augmenter le niveau de produits biologiques. La thérapie combinée avec des produits biologiques et des thiopurines a amélioré les résultats de la colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn.

Méthotrexate

Le méthotrexate est un immunomodulateur anti-inflammatoire utilisé dans le traitement de la maladie inflammatoire de l'intestin, qui s'est avéré avoir des propriétés d'épargne et de soutien des stéroïdes lorsqu'il est administré par voie parentérale dans la maladie de Crohn et en combinaison avec un traitement anti-TNF. Le méthotrexate peut être plus utile chez les patients qui ne tolèrent pas les thiopurines ou qui souffrent d'arthralgie importante. Le méthotrexate est converti en méthotrexate-polyglutamate, qui bloque la synthèse de dihydrofolate réductase et de purine, ce qui entraîne des effets anti-inflammatoires et proapoptotiques.

Les préparations orales de méthotrexate sont moins biodisponibles que les médicaments parentéraux. Étant donné que le méthotrexate est un antagoniste de l'acide folique, une supplémentation en acide folique à différentes doses est requise lors de l'utilisation du méthotrexate. Le méthotrexate a des effets secondaires négatifs sur le tractus gastro-intestinal: nausées, vomissements et diarrhée, ainsi que la fonction hépatique. Le méthotrexate à des concentrations élevées peut inhiber le fonctionnement normal de la moelle osseuse et est hépatotoxique; il provoque une hépatofibrose chez les patients obèses et chez les patients qui consomment de l'alcool.

Concernant l'optimisation de la dose, la demi-vie du méthotrexate dans le sang est d'environ 6 heures en raison de l'absorption rapide des cellules. Pour cette raison, la surveillance thérapeutique des médicaments n'est pas utilisée pour optimiser la thérapie au méthotrexate dans le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin. Il existe des preuves limitées de l'induction et du maintien de la rémission dans la colite ulcéreuse et la monothérapie avec le méthotrexate. Plusieurs tests rétrospectifs et en ouvert évaluant les effets du méthotrexate rapportent une certaine efficacité pour induire une rémission, mais de meilleures données indiquent que le méthotrexate ne dépasse pas le placebo. Le méthotrexate par voie parentérale est efficace en tant que médicament qui réduit la posologie des corticostéroïdes dans la maladie de Crohn, mais à ce jour, les preuves sont insuffisantes pour utiliser le méthotrexate dans le traitement de la colite ulcéreuse.

Inhibiteurs de la calcineurine

La cyclosporine est un inhibiteur de la calcineurine plus largement étudié utilisé dans le traitement de la maladie inflammatoire de l'intestin, en particulier dans la maladie de Crohn sévère. La demi-vie sérique de la cyclosporine était de 6,2 heures]. Le temps d'élimination de la cyclosporine est de 10 à 27 heures, selon l'administration orale ou intraveineuse. La posologie typique en poids est de 2 à 4 mg / kg.

Tacrolimus, un autre inhibiteur de la calcineurine, une posologie initiale typique de tacrolimus est de 0,1 mg / kg / jour. Contrairement à la cyclosporine, le tacrolimus est pris par voie orale. Les deux inhibiteurs de la calcinurine sont des immunosuppresseurs puissants et néphrotoxiques, nécessitant une surveillance attentive de la fonction rénale..

Inhibiteurs du TNF

Depuis le début de l'utilisation de l'infliximab pour le traitement de la maladie de Crohn en 1998, les inhibiteurs du TNF ont été largement utilisés dans le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin de degré modéré et sévère. Le TNFα est produit par les lymphocytes T et les macrophages, la liaison du TNFα à son récepteur entraîne une augmentation de l'expression des cytokines pro-inflammatoires. De multiples mécanismes d'action contribuent potentiellement à l'efficacité de l'anti-TNF, notamment la neutralisation du TNF circulant, l'inhibition de la liaison du TNF à son récepteur et la signalisation inverse.

L'infliximab, l'adalimumab et l'holimumab sont des anticorps monoclonaux IgG1 qui peuvent traverser le placenta. Le rôle du TNF dans la destruction des pathogènes intracellulaires est associé à un risque d'activation de la tuberculose, de l'histoplasmose et de pathogènes similaires. Les inhibiteurs du TNF sont contre-indiqués pour identifier les infections importantes et sont associés à un risque accru de pneumonie. La demi-vie des anticorps monoclonaux dirigés contre le TNF est d'environ 14 jours. Les anticorps monoclonaux sont purifiés principalement par le système réticulo-endothélial. Un certain nombre de facteurs ont été identifiés qui augmentent la clairance dans les conditions de maladie inflammatoire de l'intestin, y compris le sexe, l'indice de masse corporelle, la gravité de l'inflammation (taux de TNF sanguin et tissulaire, protéine C réactive et calprotectine fécale), les concentrations d'albumine, les stéroïdes et les immunosuppresseurs concomitants. De plus, il a été récemment reconnu que les patients atteints d'ULC sévères ont des anticorps monoclonaux clairs dans les selles en raison de l'exsudation de sang et de protéines.

Utilisation clinique et optimisation des inhibiteurs biologiques du TNF

L'infliximab, l'adalimumab et le golimumab sont approuvés pour l'induction et le maintien de la rémission dans la colite ulcéreuse. L'infliximab est administré en poids de 5 à 10 mg / kg. L'infliximab à une dose élevée de 10 mg / kg est utilisé pour réduire les pertes fécales. Chez les patients qui ne répondent pas à la dose initiale d'infliximab, l'infliximab accéléré peut être utilisé. Dans une petite étude de 50 patients, l'induction accélérée de l'infliximab en trois doses sur 4 semaines a considérablement réduit le besoin de colectomie précoce. Dans la maladie de Crohn, l'infliximab, l'adalimumab et le certolizimab sont approuvés pour induire et maintenir une rémission..

Il est difficile de comparer l'efficacité des inhibiteurs du TNF, car il n'y en a pas de haute qualité, avec la possibilité d'une interprétation sans ambiguïté des études. Dans une véritable étude rétrospective de l'efficacité comparative de 3205 patients biologiques atteints de la maladie de Crohn, les patients ayant reçu l'infliximab présentaient un risque d'hospitalisation, de chirurgie abdominale et d'utilisation de corticostéroïdes plus faible que les patients sous adalimumab. Par rapport aux patients recevant du certolizimab, les patients recevant l'infliximab ont également eu des hospitalisations plus faibles pour toutes les raisons. Les résultats de l'adalimumab et du certolizimab étaient comparables..

Dans la CU, une étude rétrospective réelle similaire d'une base de données de 1 400 patients atteints de CU comparant l'infliximab et l'adalimumab n'a pas révélé de différences dans le risque d'hospitalisation ou d'infections graves. Cependant, les auteurs ont constaté que les patients recevant l'infliximab avaient un risque significativement plus faible d'utiliser des corticostéroïdes que les patients atteints d'une maladie adalimum. Ces données indiquent que les doses actuellement recommandées peuvent bénéficier de l'utilisation de l'infliximab par rapport à d'autres inhibiteurs biologiques du TNF, mais afin de vraiment différencier les effets pharmacodynamiques, des données plus précises, des études d'efficacité comparatives et des études de dosage ciblées sont nécessaires. Des doses plus élevées d'adalimumab sont actuellement testées pour la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn afin de déterminer une efficacité optimale..

Ces dernières années, une grande attention a été accordée à la thérapie combinée d'inhibiteurs biologiques du TNF avec des immunomodulateurs. Il a été démontré que la polythérapie avec l'infliximab et la thiopurine est supérieure à la monothérapie uniquement avec l'infliximab ou les thiopurines pour la rémission clinique chez les patients atteints de colite ulcéreuse et de maladie de Crohn. Une augmentation similaire de la réponse positive au traitement n'a pas été observée avec un traitement combiné avec l'infliximab et le méthotrexate dans une étude qui prescrivait des stéroïdes. Cependant, une diminution marquée de l'immunogénicité et, par conséquent, une augmentation de la concentration du médicament chez les patients atteints de la maladie de Crohn recevant un traitement combiné avec du méthotrexate. Il est connu que l'utilisation d'immunomodulateurs augmente la durabilité des préparations biologiques et réduit l'immunogénicité, augmentant ainsi le niveau du médicament.

Les patients qui perdent leur réponse au traitement anti-TNF, malgré une concentration adéquate du médicament, ont besoin d'un agent de remplacement avec un mécanisme d'action différent. Une évaluation supplémentaire est nécessaire pour déterminer les niveaux "optimaux", qui peuvent varier entre la maladie de Crohn et la CU, et des comparaisons entre les analyses, mais il est recommandé d'utiliser un suivi de la pharmacothérapie avec optimisation de la dose. L'optimisation pharmacologique de la biologie avec la surveillance de la thérapie peut améliorer les résultats, mais les données ont jusqu'à présent été mitigées..

Les inhibiteurs biologiques du TNF sont à la base du traitement chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin de stade modéré ou sévère, avec ou sans traitement immunomodulateur. La surveillance de la lévarothérapie est un outil précieux pour l'optimisation, mais les niveaux optimaux de médicament pour la rémission clinique et la cicatrisation des muqueuses dans des sous-groupes de patients spécifiques sont toujours définis..

Anti-intégrines

Le natalizumab et le védolizumab sont des anticorps monoclonaux visant les molécules d'adhésion, perturbant ainsi le fonctionnement des lymphocytes dans l'intestin. Le natalizumab est un anticorps monoclonal qui se lie à la sous-unité de l'intégrine α4 sur les lymphocytes, inhibant ainsi α4β7, qui se lie à la molécule d'adhésion muqueuse intestinale et α4β1, qui se lie à la molécule d'adhésion vasculaire dans tout le corps, y compris les intestins et le système nerveux central. Malgré l'approbation de la FDA américaine pour une utilisation dans la maladie de Crohn, le natalizumab n'est pas répandu en raison de son risque associé de leucoencéphalopathie multifocale progressive.

Le védolizumab, approuvé en 2014, inhibe spécifiquement l'α4β7, qui est limité à 3% des lymphocytes circulants dirigés vers la muqueuse intestinale, évitant ainsi le risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive. Le védolizumab sature au maximum les récepteurs α4β7 à des doses commençant à 2 mg / kg. La demi-vie d'élimination est d'environ 25 jours, légèrement plus longue que les anticorps monoclonaux contre le TNF. Contrairement aux inhibiteurs du TNF, le traitement par le vedolizumab n'est pas associé à un risque accru d'infections graves ou de néoplasie.

Le védolizumab est efficace pour induire et maintenir une rémission dans la CU. Bien que les taux de rémission du vedolizumab et du placebo (16,9% contre 5,4%) soient faibles, le taux de cicatrisation des muqueuses était significativement plus élevé avec le vedolizumab qu'avec le placebo (40,9% contre 24,8%). L'analyse postopératoire des données de la semaine 6 a montré que les patients naïfs d'inhibiteurs biologiques du TNF présentaient un niveau de réponse clinique plus élevé que les inhibiteurs non sensibles du TNF (53% contre 39%). À la semaine 52, les patients sous vedolizumab toutes les 4 ou 8 semaines (44,8% ou 41,8%, respectivement) étaient significativement plus sujets à une rémission clinique que les patients sous placebo (15,9%). Dans une étude à long terme sur l'expansion et la sécurité, le maintien de la rémission chez les répondeurs au vedolizumab a duré 2 et 3 ans.

Chez les patients recevant du vedolizumab d'entretien toutes les 8 semaines qui ont perdu la réponse avant la semaine 52, une augmentation de la fréquence de prise du vedolizumab toutes les 4 semaines a augmenté les taux de réponse et de rémission de 19% à 41%. Dans la maladie de Crohn, le vedolizumab est modérément efficace pour l'induction d'une rémission, mais son efficacité est retardée. À la semaine 6, les taux de rémission clinique étaient faibles, mais significativement plus élevés dans le groupe vedolizumab par rapport au placebo (14,5% contre 6,8%). Les registres de sécurité à long terme montrent une efficacité dans le maintien de la rémission jusqu'à 3 ans après le traitement d'induction. Les niveaux de médicament et d'anticorps du védolizumab sont actuellement disponibles dans le commerce, mais les niveaux cibles optimaux pour le védolizumab n'ont pas été confirmés..

Anti-IL-12/23

L'ustekinumab est un anticorps monoclonal IgG1 humain qui bloque la sous-unité p40, ce qui est courant pour l'IL-12 et l'IL-23, inhibant ainsi la cascade en amont. L'ustekinumab est très efficace pour le traitement du psoriasis, ainsi qu'à des doses plus élevées pour le traitement de la maladie de Crohn. La demi-vie de l'ustekinumab est d'environ 3 semaines. La dose initiale d'induction d'ustekinumab pour la maladie de Crohn est basée sur le poids du patient. Contrairement à d'autres produits biologiques injectables, la première dose d'ustekinumab est administrée par voie intraveineuse. Les doses suivantes sont administrées par voie sous-cutanée à moins de 90 mg toutes les 8 semaines..

Malgré l'inhibition de la signalisation, l'ustekinumab n'a pas été associé à un risque accru d'infections graves ou de néoplasie. L'ustekinumab est actuellement approuvé pour le traitement de la maladie de Crohn uniquement. Les patients traités par l'ustekinumab 6 mg / kg ont montré une réponse clinique significativement plus élevée par rapport au placebo à la semaine 6 (39,7% contre 23,5%). Des concentrations plus faibles de dosage de poids n'ont pas conduit à des réponses cliniques significatives par rapport au placebo. À la semaine 22, les taux de rémission clinique étaient plus élevés avec l'ustekinumab qu'avec le placebo (41,7% contre 27,4%). Des niveaux plus élevés d'ustekinumab étaient corrélés à une rémission clinique. L'ustekinumab est le dernier mécanisme d'action disponible pour la maladie de Crohn et est efficace pour induire et maintenir une rémission, y compris chez les patients qui n'ont pas reçu auparavant d'inhibiteurs biologiques du TNF. Le taux de formation d'anticorps à l'ustekinumab est faible et le besoin d'immunomodulateurs pour prévenir l'immunogénicité est actuellement incertain. Sur la base de l'efficacité et de l'innocuité potentielles du ciblage de l'IL-23 sans IL-12, des anticorps monoclonaux qui inhibent la sous-unité p19 sont actuellement testés..

Au cours des 50 dernières années de traitement des MII depuis l'avènement de la sulfasalazine et de la cortisone, nous avons appris que les différences de localisation et de gravité de la maladie, ainsi que les modifications individuelles du métabolisme des médicaments, affectent la posologie et les risques d'effets indésirables des médicaments. les thiopurines et le MTX, ainsi que les derniers agents biologiques, les stratégies de traitement pour optimiser les résultats des patients incluent de plus en plus la surveillance de la pharmacothérapie. En plus des corticostéroïdes, des immunomodulateurs et des inhibiteurs biologiques du TNF, de nouvelles biologies sont désormais disponibles avec différents mécanismes d'action, tels que le vedolizumab et l'ustekinumab.

La médecine personnalisée n'est pas seulement un «slogan» associé au traitement des maladies inflammatoires de l'intestin. Depuis le début du traitement par la sulfasalazine, les déterminants génétiques du métabolisme des médicaments ont eu des conséquences importantes liées à la fois à l'efficacité et à la sécurité des approches médicales. La capacité de cibler l'administration de médicaments, ainsi qu'une meilleure compréhension des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, ont considérablement accru la capacité des médecins à induire et à maintenir à la fois des rémissions cliniques et biologiques des patients individuels.

Informations générales sur la maladie inflammatoire de l'intestin